雌激素对皮肤老化的影响及其机制的研究进展

孟飞 郗林鹤 张洁 王彦 王丽

雌激素对皮肤老化的影响及其机制的研究进展

孟飞 郗林鹤 张洁 王彦 王丽

皮肤是雌激素在非生殖器官中最大的靶器官，绝经后雌激素水平的下降加速了皮肤老化。雌激素替代治疗（HRT）或局部应用雌激素，在治疗女性更年期症状的同时，可改善皮肤状况，使真皮中胶原量、弹性纤维和细胞外基质增加，进而增加皮肤厚度、弹性及保湿能力，减少皱纹，但其作用机制还有待于进一步的研究。我们就雌激素对皮肤老化的影响及其作用机制的研究进展进行综述。

皮肤老化 雌激素 雌激素受体 成纤维细胞 胶原纤维 弹力纤维

皮肤是人体最大的器官，其老化状态受年龄、外部环境及体内激素水平的影响。文献表明，绝经后女性体内雌激素水平下降，加速了皮肤的老化。雌激素替代治疗（Hormone replacement therapy，HRT）或局部应用雌激素治疗女性绝经后更年期症状时，发现雌激素可刺激皮肤胶原、弹力纤维、透明质酸和酸性黏多糖的合成，增强表皮屏障功能以及真皮厚度、弹性和保湿性。大量研究显示，雌激素对皮肤老化的治疗作用及预防效果明显。我们就雌激素对皮肤的生物学效应，特别是预防、治疗皮肤衰老及其作用机制进行综述。

1 皮肤老化的表现

皮肤老化是由自然因素或非自然因素造成的皮肤衰老现象。皮肤组织的成长期一般结束于25岁左右，自此后生长与老化同时进行。研究表明，随着年龄增长，皮肤胶原纤维变细，真皮层变薄。当皮肤衰老时，皮肤胶原总含量逐渐减少，特别是可溶性胶原含量下降明显，Ⅰ型、Ⅲ型胶原比例逐渐倒置，胶原应力传导下降，抗剪切力减弱。同时，弹力纤维减少退化，胶原和弹性纤维排列渐趋紊乱，皮肤含水量减少，出现干燥、松弛、变薄、皱纹形成、色素脱失或沉着等表现[1-3]。

2 雌激素与雌激素受体

雌激素属甾体类激素，在体内主要由卵巢和肾上腺皮质产生，以雌酮（E1）为主，活性较雌二醇（E2）低，具有广泛的生物学效应，可通过具有高亲和力的雌激素受体（Estrogen receptor，ER）实现对靶组织的调控。

ER为一种特异性强，亲和力高，受热易破坏的糖蛋白，是甾体激素受体，属转录因子核受体超家族。ER有两种亚型：ER-α和ER-β，分别由595和530个氨基酸组成，两者具有高度同源性[4]。Thornton等[5]运用ER特异性抗体进行免疫组化研究，发现ER-α主要在皮脂腺细胞中分布，而上皮组织表达极少；ER-β分布广泛，在表皮、真皮、血管内皮、毛囊及皮脂腺细胞中均有表达。在表皮，ER-β在基底层和棘层的角质形成细胞中强烈表达，而颗粒层、透明层及角质层中无表达。也有文献报道，ER-β存在于皮肤成纤维细胞、角质形成细胞及巨噬细胞中，而ER-α只存在于成纤维细胞和巨噬细胞中[6]。Inoue等[7]发现面部皮肤中ER的表达没有明显的性别差异，却存在明显的年龄差异，ER-β在年轻皮肤中的表达高于老龄皮肤，而ER-α几乎无差异性。研究表明，绝经后皮肤雌激素受体ER表达减少[8]，与绝经年龄呈负相关。

3 雌激素与皮肤

3.1 雌激素与表皮组织

表皮是皮肤的最外层，属于角化复层扁平鳞状上皮，主要分角质层和被覆皮脂层。在体外，E2可刺激角质细胞增殖，通过雌激素与ER结合后，依赖cAMP途径活化蛋白激酶A（PKA），上调细胞周期性蛋白D2的表达，诱导细胞周期由合成前期（G1）到合成期（S）[9]；E2还可通过提高抗细胞凋亡蛋白Bcl-2的表达，抑制角质细胞的凋亡[10]。在体内，绝经后妇女臀部皮肤局部用E2两周后，角质形成细胞增加且表皮增厚[11]；Sator等[12]的研究表明，绝经后妇女经雌激素和孕激素联合治疗28周后，皮肤厚度增加，但被覆皮脂并未增加。

绝经妇女在经过雌激素治疗后，表皮厚度、被覆皮脂的变化表明，雌激素可增加表皮厚度、提高皮肤屏障功能。

3.2 雌激素与真皮组织

真皮主要由胶原、弹力纤维、网状纤维及细胞外基质组成，真皮纤维中胶原占97.5%，弹力纤维占2.5%。基质是一种无定形胶样物质，其中氨基葡聚糖和透明质酸对保持皮肤水分有重要作用。

3.2.1 雌激素与成纤维细胞

成纤维细胞是真皮中的主体细胞，其分泌的胶原、弹性纤维及基质共同构成真皮的主体。真皮成纤维细胞基质金属蛋白酶（MMP）是降解胶原的重要酶类，以MMP-1、MMP-3最重要，具有降解细胞外基质、加速皮肤老化的作用。

Qu等[13]将17-β雌二醇（17-βE2）加入体外培养的成纤维细胞中，发现加入不同浓度的17-βE2，Ⅰ型胶原、MMP-1和组织抑制剂-1（TIMP-1）以及转化生长因子β（TGF-β）的mRNA水平没有变化，但可抑制MMP-1的合成，增加TGF-β的合成。李晓凤等[14]证明，雌激素可促进成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型前胶原的合成。Son等[12]认为，局部外用17β-雌二醇可降低人皮肤成纤维细胞MMP-l的表达。李天航等[15]认为雌二醇可抑制MMP-1 mRNA的表达。Stevenson等[16]在培养的成纤维细胞中加入17β-E2，发现成纤维细胞明显增殖，胶原数量增加，但可溶性胶原数量并未增加。Hosokawa等[17]应用苯甲酸雌二醇对小鼠的成纤维细胞进行培养，发现其能促进胶原合成，加速胶原成熟，抑制胶原降解。

以上研究显示，雌激素可刺激成纤维细胞增殖，增加胶原含量，促进成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型前胶原的合成，抑制MMP-1的合成而降低胶原的降解。

3.2.2 雌激素与胶原纤维

真皮主要由胶原和弹力纤维构成，胶原纤维使皮肤具有一定的厚度和韧性。皮肤中包含14种胶原，80%是Ⅰ型胶原，15%是Ⅲ型胶原。Ⅰ型胶原主要是成年皮肤的胶原类型，Ⅲ型胶原广泛分布于全身，主要见于胎儿组织。

研究表明，随着年龄增长，皮肤胶原变细，真皮层变薄。1964年，Black等[18]首次应用影像学测量皮肤厚度，认为皮肤的厚度主要由胶原量决定。Sumino等[19]的研究表明，绝经后雌激素水平的下降使皮肤胶原含量减少。Sator等[20]将24例绝经后妇女分为4组，1、2、3治疗组用药6个月，1组仅外用雌激素，2组外用雌激素+孕酮，3组口服雌激素+阴道给予孕酮，4组为对照组，结果显示治疗组皮肤保湿性、弹性、皮肤厚度、被覆上皮均明显增加。

当皮肤衰老时，胶原总量减少，Ⅰ、Ⅲ型胶原比例逐渐倒置，胶原应力传导下降，抗剪切力减弱。皮肤胶原含量在成年人中每年降低1%[21]，且女性比男性更为明显。女性绝经后的前5年，大约30%的皮肤胶原会丢失；以后的15年重，平均每年下降2.1%。在绝经期的15～18年中，皮肤厚度每年变薄1.13%[22]。研究表明，胶原降低与绝经后年限密切相关[23]。

雌激素可扭转这一趋势，增加皮肤胶原蛋白。有关胶原基因表达的研究揭示，衰老皮肤中Ⅰ型胶原基因表达降低，Ⅰ型胶原合成减少。Rittié等[24]对40例绝经后妇女及30例同龄男性进行研究，发现局部雌激素治疗皮肤非曝光部位（如臀部皮肤）可增加Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA的合成，且无性别差异；但在皮肤曝光部位胶原无增加（如面部和前臂皮肤等）。

3.2.3 雌激素与弹力纤维

弹力纤维是由交叉相连的弹性蛋白外绕以微纤维蛋白所构成，对皮肤的弹性和顺应性具有重要作用。皮肤老化的特征之一为皮肤弹性降低，尤其是面部皮肤伸展性增高，弹性降低。绝经妇女真皮弹力纤维可发生快速的退行性改变。

Pierard-Franchimont等[25]对HRT治疗5年的早期绝经期妇女进行研究，发现未治疗组面部皮肤伸展性每年下降1.1%，弹性每年下降1.5%，而HRT组皮肤伸展性及弹性无变化。Sator等[20]的研究表明，HRT治疗绝经期妇女6个月，皮肤弹性显著增高。Sumino等[19]用雌激素乳膏治疗妇女前臂皮肤老化12个月，治疗组妇女前臂皮肤弹性增加5.2%，对照组则降低0.55%，说明雌激素可增加皮肤弹性，延缓皮肤松弛。

3.2.4 雌激素与透明质酸、氨基葡聚糖

随年龄的增长皮肤的水含量逐渐减少，保湿性下降，皮肤出现干燥。透明质酸和酸性黏多糖属于细胞外基质，能结合1 000倍自身重量的水分，增加皮肤保湿性。皮肤的保湿性与角质层的脂质和真皮的中透明质酸、氨基葡聚糖有关，脂质能维持皮肤的屏障功能，酸性黏多糖、透明质酸能保持皮肤的水分。

E2在体内可增加真皮中透明质酸、氨基葡聚糖的含量，进一步提高真皮含水量和皮肤厚度。Sator等[20]应用激素治疗24例绝经妇女，结果发现治疗组皮肤保湿性、弹性、皮肤厚度、被覆上皮均明显增加。Uzuka等[26]将雌激素作用于小鼠，发现皮肤组织的透明质酸增加，成纤维细胞内ER表达增强。Fuchs等[27]设计的随机对照双盲实验发现，绝经后妇女接受雌激素外用治疗后，皮肤组织透明质酸含量显著上升。张东妍等[28]将17-β雌二醇作用于体外培养的人皮肤成纤维细胞，发现其对合成透明质酸具有促进作用。

4 雌激素对皮肤老化的治疗作用

4.1 HRT

HRT主要用于治疗绝经后妇女因雌激素水平下降而出现的一系列更年期症状，如潮热、出汗、失眠、乏力、抑郁及泌尿生殖器官萎缩等，并可延缓和预防皮肤老化。

Sumino等[19]的研究中，12例绝经妇女经12个月的HRT治疗后，右前臂皮肤弹性增加5.2%。表明HRT治疗可增加皮肤中胶原、弹力纤维和透明质酸的合成，从而使皮肤厚度增加、皱纹减少、弹性、保湿性改善。

但是，HRT治疗具有风险。长期使用雌激素5年以上，即使定期加用孕激素，妇女患子宫内膜癌的危险性增加；HRT治疗超过5年，乳腺癌的发病率轻度增加；静脉血栓发生率会有所增加[29-30]。所以，不建议单独应用HRT治疗皮肤老化。

4.2 局部雌激素治疗

Sator等[31]将0.01%雌二醇和0.3%的雌二醇外用于面部，治疗绝经期女性皮肤老化，发现其疗效与HRT治疗相同。治疗组皮肤的湿度和弹力增加，皮肤的紧张性增加，皱纹变浅，且无HRT的不良反应。Patriarca等[32]研究显示，局部应用雌激素后，面部真皮厚度及胶原数量明显增加，而血清激素水平无明显变化，表明该方法可有效延缓皮肤老化。

Rittié等[24]认为，长期日晒的皮肤可能阻碍雌二醇对胶原合成的刺激，但局部用雌激素治疗是有效的，但是应用的范围和机制还有待于进一步的研究。

5 雌激素抗皮肤老化的作用机制

大量研究表明，雌激素可以延缓或预防皮肤老化，但其具体机制尚不清楚，目前发现的可能的机制包括如下方面。

5.1 ER

ER存在核受体作用机制和膜受体作用机制。前者即雌激素与核受体结合形成二聚体，启动基因转录；而膜受体作用机制就是雌激素与膜受体直接作用，影响蛋白质的磷酸化或去磷酸化。两者功能互补，使细胞在雌激素作用下，既可快速改变蛋白质活性，又可持久调节蛋白的合成及效应[33-34]。

5.1.1 ER与表皮老化

表皮老化主要表现为角质细胞增殖、迁移能力减弱和损伤后上皮细胞修复能力减弱。损伤修复过程中角质细胞增殖起主导作用，Verdier-Sevrain等[35]发现，新生儿角质细胞中ER-α具有膜性成分，雌激素可通过上调ER-α受体的水平诱导角质细胞增殖。然而，Campbell等[36]则认为，雌激素在皮肤修复中的功效主要是借由表皮中ER-β调控的。他将缺乏ER-β表达的去卵巢小鼠和正常的去卵巢小鼠进行比较，发现接受雌激素治疗后前者的修复远远延迟于后者。同样有文献认为，E2在治疗皮肤老化中可能是通过上调ER-β的表达，改变ER-α与ER-β的比例进而发挥作用。

5.1.2 ER与真皮老化

真皮老化主要表现为真皮层变薄，皮肤含水量渐少，胶原纤维和弹力纤维减少且排列渐趋紊乱，Ⅰ、Ⅲ型胶原比例逐渐倒置。成纤维细胞分泌胶原、弹力纤维及基质。Haczynski等[39]的研究表明，一定浓度的17-β E2可上调成纤维细胞中ER-β的表达，改变ERα与ERβ的比例，进而促进胶原的合成。Chang等[40]发现，在活体光老化鼠类模型中使用人工合成的ER-β兴奋剂，可明显减少光损伤及皱纹的形成，并减少由于光老化引起的细胞因子和MMP的产生，而选择性ER-α对光老化引起的损伤没有明显的修复及保护作用，提示ER-β可能成为预防和治疗皮肤光老化的新靶点。

5.2 TGF-β/Smad信号通路

E2通过TGF-β/Smad信号通路上调Ⅰ型前胶原、弹性蛋白原和原纤维蛋白-1，下调MMP-1的表达[11]；局部应用雌激素作用于皮肤，可明显增加Ⅰ型前胶原mRNA、透明质酸合成酶2的mRNA表达。同时还可增加TGF-βⅡ型受体、TGF-β1以及Smad3的mRNA和蛋白质的表达；原纤维蛋白-1和弹性蛋白原mRNA和蛋白质的表达也增加，弹性纤维增多；而运用抗TGF-β1抗体则能抑制E2诱导体外培养真皮成纤维细胞前胶原的合成。

5.3 胶原蛋白降解

胶原降解是皮肤老化的主要因素之一，MMPs是一组降解基质的重要酶类，可降解细胞外基质，如胶原蛋白，其中以MMP-1、MMP-3的作用最为重要。MMP及其组织抑制剂-1（TIMP-1）表达失衡是导致细胞外基质合成、降解失调及胶原减少的最重要原因之一。Son等[11]认为，局部外用0.003%及0.01%的17β-雌二醇可降低人皮肤成纤维细胞MMP-l表达。李天航等[15]也证明雌二醇可抑制MMP-1的mRNA表达。

5.4 雌激素与机体抗氧化反应

雌激素作为天然抗氧化剂，可对抗氧化应激损伤。真核细胞在有氧呼吸过程中，部分氧不能被完全还原，生成具有较强氧化作用的活性氧（ROS），包括超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢。同时细胞内存在一套抗氧化酶类，能够清除代谢过程中产生的ROS，使细胞处于一个相对稳定的水平。

自由基衰老学说认为，细胞代谢过程中产生的氧自由基对于细胞成分的累积性损伤是引起细胞衰老与增殖能力丧失的重要因素，细胞内氧化与抗氧化体系的失衡是引起衰老的重要原因[41]。

伴随着DNA和蛋白质的氧化损伤，可能反映细胞氧化还原状态的改变，细胞内ROS水平增高。Vihtamaki等[42]以接受HRT治疗且体内雌激素浓度维持恒定1年左右的绝经后妇女作为研究对象，使其接受维生素C治疗，发现随治疗时间的延长，体内雌激素及维生素C浓度显著提高，提示其间的协同作用。维生素C作为供电子体，能迅速与自由基发生反应使其还原，延缓氧化损伤引起的机体衰老。有研究显示，雌激素可通过提高抗氧化酶的活性来降低细胞内ROS的作用，进一步推测雌激素参与机体的抗氧化反应，从而延缓各器官包括皮肤组织的衰老过程[43]。

应用雌激素延缓皮肤衰老是一种较为理想的简单方法，然而雌激素对皮肤的作用机制仍是研究的热点和难点，需进一步的研究，为雌激素应用于临床提供理论依据。

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Estrogen Effect and the Mechanism on Skin Aging

MENG Fei1,XI Linhe2,ZHANG Jie2,WANG Yan2,WANG Li3.1 Weifang Medical University,Weifang 261000,China;2 Qianfoshan Hospital in Shandong Province,Ji'nan 250014,China; 3 Reproductive Center,Weifang Medical School Affiliated Hospital,Weifang 261000.Corresponding author:WANG Li(E-mail:492204437@qq.com).

【Summary】 Skin is the largest target organ for estrogen among reproductive organs.During postmenopausal period,the decline in estrogen level accelerates the aging of skin.Estrogen replacement therapy(HRT)or local application of estrogen in the treatment of female menopause symptoms can improve the skin condition,which increases the amount of collagen and elastic fibers in the dermis and extra cellular matrix,thus improves the thickness,elasticity and moisturizing ability of skin and reduces wrinkles,but its mechanism remains to be further researched.In this paper,the effect of estrogen on the skin and the mechanism were summarized.

Skin aging; Estrogen;Estrogen receptor; Fibroblast;Collagen fiber; Elastic fiber

R622

B

1673－0364（2015）06－0404－05

10.3969/j.issn.1673-0364.2015.06.015

2015年6月12日；

2015年8月1日）

261000 山东省潍坊市 潍坊医学院 （孟飞）；250014 山东省济南市 山东省千佛山医院（郗林鹤，张洁，王彦）；261000 山东省潍坊市 潍坊医学院附属医院生殖中心（王丽）。

王丽（E-mail：492204437@qq.com）。