乳腺癌不同放疗分割模式的研究进展

王 伟综述，王 捷 审校

(1．广西医科大学，南宁 530021;2．四川省肿瘤医院，成都 610041)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，据统计每年全世界约有120万妇女发病，有50万妇女因乳腺癌而死亡［1］。在欧美等西方国家乳腺癌发病率居于女性恶性肿瘤的首位，在我国虽然发病率相对较低，但近几年明显增高，且呈年轻化的发展趋势［2-3］，严重影响女性的生活质量。乳腺癌的治疗主要是采用手术、放疗、化疗、内分泌治疗以及靶向治疗为主的综合治疗，其中放疗在乳腺癌治疗中所占的比例不断上升，有关研究显示术后乳腺癌行放射治疗可以降低患者9%～12%的死亡率及将近70% 的复发风险［4-7］，因此放射治疗是作为乳腺癌治疗的必要手段之一。

乳腺癌的放疗主要采用的是常规分割放疗，是最经典、最常用的传统照射模式。然而，近年来随着对放射生物学的研究更加深入，线性二次方程模式在临床中的广泛运用，很多研究者就意识到常规分割的放疗技术并非适用于所有肿瘤的治疗，开始探索非常规分割放疗在肿瘤中的应用。而早、晚反应组织对分次照射剂量敏感性的变化引起总剂量的差异为应用非常规分割提供了理论基础［8］。现结合相关文献就目前研究进展做一综述。

1 乳腺癌常规分割放疗

常规分割即每天一次，每次剂量 1．8～2．0Gy，每周5次，总共剂量约45～50Gy，若是术后可在瘤床区补量约10Gy或者不补量，总共时间约为6～7周［9-11］，该模式是基于Coutard创立的2Gy/天、每周照射5天分次放疗方案的基础上制定的。这样的分割模式几乎对于每位患者来说都可适用，其目的在于最大可能杀伤肿瘤细胞，同时尽可能保护周围正常器官及组织，经长期临床实践证明，常规分割放疗基本上可以在控制肿瘤和不造成正常组织严重损伤两方面达到平衡［12-14］。

术后的常规分割放疗是乳腺癌治疗的重要组成部分，有研究显示术后放疗可以明显地降低局部肿瘤的复发率，提高总体生存，延长患者的生存期。Overgaard等［15］对1 708名根治术后的女性乳腺癌患者进行报道，将患者随机分为同步放化疗组和单纯化疗组，结果显示同步放化疗组与单纯化疗组的局部复发率分别为9%和32%，明显低于单纯化疗组(P＜0．001);两组10年无病生存率(DFS)分别为48%和34%，明显高于单纯化疗组(P＜0．001)。EBCTCG［16］对17项关于早期乳腺癌保乳术后放疗的随机对照试验进行荟萃分析，该研究显示:保乳术后的常规分割放疗与单纯保乳术相比能够明显地降低10年的局部复发率(P＜0．00001)和15年的死亡率(P=0．00005)。说明了放疗在乳腺癌术后的辅助治疗地位，术后常规分割放疗是乳腺癌的基础治疗之一。

常规分割放疗在乳腺癌的治疗中也在不断地发展，表现在两个方面，首先是放疗适应症的范围在扩大，从仅适用于早期乳腺癌向局部中晚期乳腺癌的发展趋势;其次是放疗的技术和方法更加的成熟先进、更加的安全可靠，进一步地降低放疗过程中可能产生的副反应，使常规分割放疗在乳腺癌中的运用更加广泛［17］。例如 Caudrelier等［18］分析了接受常规分割调强放疗的30例Ⅲ期乳腺癌患者，随访58个月后，所有患者在放疗过程中都未因发生副反应而终止放疗。在急性反应方面，表现为皮肤发红，在放疗的第3～5周出现Ⅰ、Ⅱ级皮肤反应，其中仅有4名患者出现Ⅲ级皮肤反应，且在放疗后2个星期内恢复。晚期反应方面，随访1年后行心功能测试显示，18例左侧乳腺癌患者中15例没有出现任何与放疗相关的心功能损坏，6月后对25例患者行胸部CT扫描显示仅有7例患者出现轻微肺部放射性炎症，其他18例无任何异常，无局部复发，5年生存率为78%。因此作者认为常规分割模式的调强放疗可以获得较好的治疗效果且不发生严重的副反应，安全可靠。国内林清等［19］分析11例乳腺癌椎体转移患者行影像引导下的常规分割调强放疗，随访时间6～13个月，治疗后PR 7例，CR 4例，有效率达100%，未出现症状的反复，1例出现Ⅰ级恶心，2例出现Ⅰ级骨髓抑制，放疗后1、3、6个月复查血常规、心电图和胸片均未见异常。综上所述，放疗相关技术的进步为常规分割放疗在乳腺癌治疗中的运用和发展提供了技术支持。

2 乳腺癌非常规分割放疗的理论基础

从放射生物学方面来讲，研究分次照射的生物学原理和照射剂量-生物效应的量效关系是探索不同分割模式放疗的生物学基础，其中最主要的由4个“R”的概念［20］解释，即细胞放射损伤的修复(repair of radiation damage)、细胞周期内细胞时相的再分布或重新安排(redistribution or reassortment of cells in cycle)、组织的再群体化(组织通过存活细胞分裂而达到再群体化)，以前曾称为再增殖(repopulation of the tissue by division of surviving cells)、乏氧细胞的再氧合(reoxygenation of hypoxic cells)。根据细胞动力学及线性二次(linear-quadric，LQ)模型，可将正常组织分为早反应组织及晚反应组织。在放疗过程中更新快的属于早反应组织，更新相对较慢的属于晚反应组织，一般认为肿瘤组织属于早反应组织［21］。晚反应组织在受照射后的亚致死性损伤和潜在致死性损伤的修复能力比早反应组织强，但增殖能力比早反应组织弱。而分次剂量放疗主要是影响晚反应组织，分次剂量增大时晚反应组织的损伤要明显于早反应组织［21-22］。因此早晚反应组织对于放射线敏感性的不同，就为乳腺癌的非常规分割提供了理论依据。根据上述原理，Yarnold等［23］通过研究1 410例乳腺癌保乳手术后患者使用不同放疗分割方案进行治疗，根据放疗后各组乳腺癌组织和正常乳腺组织的变化推算出乳腺癌对单次照射剂量敏感性的α/β值约为3．6Gy，而正常乳腺组织的α/β值约为3．1Gy。这些数据表明乳腺癌组织对于分次剂量的放射敏感性和正常乳腺组织相似，那么使用大分割放疗在没有增加正常组织损伤的情况下能提高对肿瘤的杀伤效力，提高放射治疗的增益比［24］，可能更适合于乳腺癌的放疗。

3 临床上运用的乳腺癌非常规分割放疗研究现状

3.1 大分割放疗

大分割放疗(hypofractionated radiation therapy)即放疗总时间减少，总剂量减少，至今报道有两种方案:第一种方案是每天照射 1次，每次剂量≥2．5Gy，每周5天，总剂量约40Gy;第二种方案是每次剂量超过5Gy，共4次，在5周内完成。大分割放疗是迄今国内外治疗乳腺癌应用最广泛的非常规分割放疗方式之一，现已经有许多的多中心随机对照试验来验证大分割放疗在乳腺癌中的安全性及有效性。比较可信的是来自英国的START试验，其中START A试验［25］分析了17家研究中心的2 236例乳腺癌患者，将患者随机分配到两个大分割放疗组(41．6Gy/13f或 39Gy/13f)和常规分割放疗组(50Gy/25f)，平均随访 5．1 年后，41．6Gy 组、39Gy组及50Gy组的局部复发率分别为3．5%、5．2%级3．6%，局部控制率和晚期正常组织反应在三组之间差异无统计学意义。START B试验［26］分析了23家研究中心的2 215例乳腺癌患者，随机分配到大分割放疗组(40 Gy/15f)和常规分割放疗组(50Gy/25f)，中位随访时间6年，5年局部复发率大分割放疗组为2．2%，而在常规分割放疗组为3．3%。随访10年后 START试验［27］显示，在START A试验中41．6Gy组和50Gy组对比，10年局部复发率分别为6．3%和 7．4%(P=0．65)，两者之间差异无统计学意义;39Gy组10年局部复发率为8．8%，与50Gy组对比差异也无统计学意义(P=0．65)。中度或显著的乳房硬结、毛细血管扩张和乳房水肿等放疗副反应方面39Gy组要优于50Gy组。在START B试验中40Gy组和50Gy组10年局部复发率差异也无统计学意义(P=0．21)，中度或显著的乳房硬结、毛细血管扩张和乳房水肿等放疗副反应方面40Gy组要优于50Gy组。Tortorelli等［28］研究33例乳腺癌患者，将患者分为两组:大分割放疗组(44Gy/16f)和常规分割放疗组(50Gy/25f)。两组的急性毒性反应率对比大分割放射治疗组(62．6%)要低于常规分割放疗组(81．6%)。周华宁等［29］将60例术后乳腺癌患者随机分为大分割放疗组和常规分割放疗组，结果大分割放疗组和常规分割放疗组局部复发率差异无统计学意义，分别接近13%、10%(P＞0．05)，10年总生存率分别约为56%、39%，Ⅲ期乳腺癌患者10年生存率分别为41%、52%(P＞0．05)。放疗副反应方面，患肢活动受限、淋巴水肿在大分割放疗组和常规分割放疗组中的发病率分别为23%、3%和 11%、7%(P ＞0．05)，Ⅱ、Ⅲ级皮肤急性反应大分割放疗组明显低于常规分割放疗组(10%vs．43%，P ＜0．01)。因此，大分割放疗与常规分割放疗对比，两者在安全性及有效性方面基本相似。然而大分割因放疗次数的减少，在一定程度上减轻了患者的治疗费用，提高了放疗设备的周转率，是一种值得临床推广的放射治疗模式。

3.2 加速部分乳腺放疗

加速部分乳腺放疗(accelerated partial breast irradiation)即针对术后瘤床区的部分乳腺应用加速分割放疗，采取分割模式为每天照射2次，每次剂量为3～4Gy，两次照射的时间间隔≥6h，连续照射5天后结束治疗。自20世纪90年代末期，加速部分乳腺放疗被应用于部分保乳术后的患者，是目前乳腺癌放疗的研究热点之一［30-32］。加速部分乳腺放疗可以通过以下几种方式实施［32-33］:多管组织间插植近距离放疗(IBT);单管球囊近距离放疗(MSB);术中放疗(IORT);三维适形放疗(3D-RT)及调强放疗(IMRT)。Shah等［34］进行了221例早期乳腺癌患者的临床随机对照试验，将患者随机分为加速部分乳腺放疗组和常规全乳放疗组，随访12年后结果显示两放疗组之间局部复发率差异无统计学意义(3．8% vs 5．0%，P=0．40)，区域复发率差异也无统计学意义(0%vs 1．1%，P=0．15)，但在远处转移率方面加速部分乳腺放疗组低于常规全乳放疗组(4．5%vs 10．1%，P=0．05)，因此作者认为加速部分乳腺放疗与常规全乳放疗的治疗效果基本相似。张秋宁等［35］对加速部分乳腺放疗的临床随机对照试验进行系统评价，结果显示:加速部分乳腺放疗在10年总生存率方面优于常规全乳放疗(OR=0．56，95%CI:0．35～0．91，P=0．02)，5、7 年患者对美容效果的绝对满意度也优于常规全乳放疗(OR=2．09，95%CI:1．21～3．62，P=0．009;OR=3．42，95%CI:1．25～9．38，P=0．02)，在5 年局部复发率、远处转移、对侧乳腺癌发生率等方面差异无统计学意义，由此作者认为加速部分乳腺放疗对于早期乳腺癌是一种行之有效的治疗方法，其在缩短了疗程的同时患者美容效果较好，进一步提高了生活质量。虽然加速部分乳腺放疗在疗效方面存在优势，但在不良反应方面报道却不一致。例如Chen等［36］和Strnad等［37］的研究报道中显示，应用加速部分乳腺放疗可出现轻度不良反应，其中乳腺纤维化的发生率高达30．1%～50%;也有少见的出现3级不良反应的报道，Jeruss等［38］的研究显示应用加速部分乳腺放疗后的患者可同时或者序贯出现了乳房毛细血管扩张、纤维化、乳房疼痛等不良反应。那么对于加速部分乳腺放疗在乳腺癌治疗的疗效及安全性方面的评价还需要大量临床试验去证实。

3.3 超分割放疗

超分割放疗(hyperfractionated radiotherapy)即减少每次照射的剂量，每天一般为2次，每次剂量约1．1Gy～1．3Gy，每周 5d，两次照射时间间隔大于6h。超分割放疗是为了在不增加晚期反应组织损伤的基础上，采用降低每次照射的剂量，增加每日的照射次数，缩短治疗总时间，提高总剂量(较常规治疗高 15%～20%)，目的是提高肿瘤的控制率［39］。超分割放疗首先被运用于治疗头颈部恶性肿瘤，Horiot等［40］于1992年报道了356例口咽癌应用超分割的Ⅲ期临床试验，结果显示5年局部控制率(50%)明显高于常规放疗组(40%)。超分割放疗在头颈部肿瘤中取得较好的疗效后也渐渐地移植于乳腺癌的放疗，近几年超分割放疗也在乳腺癌中进行不断的尝试，临床报道中超分割放疗大多在运用于局部中晚期乳腺癌，Buchholz等［41］从1985到1989年间收集200例Ⅲ期的非炎症性乳腺癌病例，采用超分割放疗(1．2Gy/f，每天 2次，总共70Gy)和常规分割放疗(2Gy/f，每天 1次，总共60Gy)，平均随访时间为15年。结果显示超分割放疗的严重急性皮肤反应的发生率和常规分割放疗基本相似，其发生率分别为5%和4%，照射区域胸壁潮性脱皮出现率分别为42%和28%(P=0．16)，15年局部复发率分别为12%和7%(P=0．36)，严重晚期放疗副反应分别在超分割放疗组和常规分割放疗组发生率为11%和6%(P=0．54)，两组之间差异无统计学意义。由此作者认为，乳腺癌的超分割放疗并没有显示出临床运用的优越性，其对乳腺癌治疗的作用还亟待进一步探索。

3.4 其它少见非常规分割放疗

在临床中还有某些应用相对较少的非常规分割放疗，如吴君心等［42］就对早期乳腺癌术后患者应用不同剂量放疗分割模式进行探讨，研究者将367例患者分在三个不同分割放疗组:常规分割组149例，每日1次，2Gy/次，每周5次，总剂量50 Gy;隔日照射组177例，每周3次，3Gy/次，总剂量45Gy;快速照射组41例，分别于第1天和第3天照射1次，5Gy/次，第15天和第17天，6．5Gy/次，总剂量23Gy。结果显示无病生存率在常规分割组、快速照射组和隔日照射组分别为90．8%、84．6%和86．5%(P=0．16)，局部区域复发率分别为 2．7%、2．4% 和2．8%，差异无统计学意义。由此研究者认为与常规照射相比，隔日照射可取得同等疗效，快速照射虽缩短了总疗程，但其治疗效果还需进一步研究。

4 小结与展望

综上所述，不同的放疗分割模式应用于乳腺癌治疗在不断地进步和发展，对于乳腺癌的治疗作用效果优越，特别是大分割放疗和加速部分乳腺放疗已成为现在乳腺癌放疗的研究热点，在一定程度上展示了其优越性，但近期有一些报道的效果并不令人满意，并开始质疑这些放疗分割模式在乳腺癌治疗中是否适用，有可能受实验设计不严谨等因素的影响，因此仍需大量确切的证据来验证。

放疗分割模式的探讨是未来乳腺癌治疗的研究方向之一，随着放射生物学、放射物理学的认识加深以及放疗技术、设备的不断更新和发展，拓宽了乳腺癌放疗适应症的范围，并且随着放疗临床经验的积累，相信不同放疗分割模式在乳腺癌治疗中的应用会达到更高的水平。

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