盆腔骨髓保护在放射治疗中的应用研究进展

郑良建，马 慧 综述，冯 梅，郞锦义△ 审校

(1．广西医科大学，南宁 530000;2．四川省肿瘤医院，成都 610041)

同步放化疗是许多盆腔恶性肿瘤重要的治疗手段之一，大量临床研究证实同步放化疗较单纯放疗提高患者局部控制率及总生存率。然而，同步放化疗引起的血液学毒性是一个不可忽视的问题，研究显示宫颈癌、肛管癌等恶性肿瘤同步放化疗发生3级以上血液毒性可达40%～60%［1-2］。随着现代放疗技术不断发展，肿瘤放疗逐渐从二维放疗发展到调强适形放射治疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)及图像引导放射治疗(image guided radiation therapy，IGRT)等精确放疗，使得宫颈癌、肛管癌、直肠癌等盆腔肿瘤在给予肿瘤组织高放疗剂量的同时能实现对周围正常组织的保护。本文就放射治疗中对盆腔骨髓保护的研究进展进行综述。

1 盆腔骨髓保护的临床意义

盆腔骨髓是人体主要造血点之一，正常人体内超过1/2骨髓位于髂骨、骶骨、股骨近端及低位腰椎［3］。骨髓中含有丰富的造血干细胞、祖细胞和各系不同分化阶段的幼稚细胞。由于骨髓造血细胞增殖分化快，因而其对辐射具有高度敏感性。盆腔肿瘤患者接受盆腔放疗时使大量功能骨髓暴露在照射野内，导致造血干细胞衰竭，进而导致患者白细胞、红细胞、血小板下降［4］，使患者放疗中断、降低化疗耐受能力、减少化疗周期数、延长治疗时间、增加经济负担及影响治疗效果［5］。因此，在放疗过程中有效降低骨髓受照剂量，减少骨髓抑制的发生具有显著的临床意义。

2 盆腔骨髓照射剂量体积与血液学毒性关系

明确骨髓照射剂量体积与血液学毒性之间的关系有利于临床工作中对骨髓的保护。从放射生物效应分类，骨髓属于“并联器官”，因而与其他并联器官相似，其照射体积与急性血液学毒性的发生具有一定相关性。许多学者研究证实［6-9］，盆腔肿瘤患者接受同步放化疗骨髓抑制的程度与骨髓的照射体积密切相关。

有目的地减少骨髓受量的放疗计划，是将骨髓作为剂量限制因素进行优化，得到的低剂量曲线会覆盖较少的骨髓，能显著降低骨髓受照射的体积。经过IMRT治疗的患者，会将其剂量学分布的优势转化成血液毒性的减少。Mell等［6-7］分别在宫颈癌及肛管癌同步调强放化疗患者研究中发现，随着骨盆骨髓接受低剂量辐射体积的增加，患者发生血液学毒性明显增加，提示我们减少低剂量辐射体积可以很好地保护骨髓造血功能。Albuquerque等［8］收集了40例同期放化疗的宫颈癌患者，对患者血液学毒性的潜在预测因素进行多元Logistic回归分析发现，骨髓的V20为2级以上骨髓抑制的独立预测因子(r=0．8，P ＜0．0001)，如果盆腔骨髓 V20 ＞80%者2级以上骨髓抑制发生的风险增加4．5倍。Rose等［9］建立宫颈癌同步放化疗患者血液学毒性的正常组织并发症概率(normal tissue complication probability，NTCP)模型，研究显示骨髓照射体积V10≥95%、V20≥76%的患者易发生3级以上血液学不良反应，进一步证实骨髓的V10，V20与骨髓抑制的相关性。类似地，Bazan等［10］在肛管癌中用LKB(Lyman-Kutcher-Burman)模型建立 NTCP模型，模型计算的肛管癌同步放化疗发生3级以上血液学不良反应的 NTCP参数为 m=0．175，n=1，TD50=32Gy。在此模型中，骨髓平均剂量小于22．5Gy、及小于25Gy发生血液学毒性的概率分别小于5%、10%，并且腰骶椎V10小于85%或其平均剂量小于28Gy能显著减少血液毒性发生。Klopp等［11］对RTOG0418试验中患者血液毒性分析发现，在术后接受同步调强放化疗的宫颈癌患者中，当骨髓受照射体积V40＞37%或骨髓平均受照射剂量大于34．2Gy时，2级以上血液毒性发生率增加。上述研究结果显示，急性血液学不良反应的发生与骨髓的照射体积密切相关，尤其是V10、V20等低剂量辐射剂量体积指标。在临床工作中使用IMRT时，将盆腔骨髓视为正常器官进行剂量限制有利于盆腔骨髓保护。

3 调强放疗对盆腔骨髓保护的剂量学优势

IMRT减少周围正常组织的受照剂量，也就降低患者因放疗所致不良反应发生率，是一种对局部区域提供高剂量照射的安全手段。IMRT与普通放疗比较可以显著减少直肠、膀胱、小肠照射体积，使胃肠道系统和泌尿生殖系统毒副反应明显减小，并且在减少盆腔骨髓照射剂量和体积方面也有显著优势。Brixey等［12］通过比较妇科肿瘤IMRT计划与三维适型放疗(three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT)计划，在没有对盆腔骨髓做任何剂量限定情况下，IMRT较3D-CRT明显减少骨盆骨髓V20、V40、V45。在临床随访中也发现IMRT+化疗患者血液毒性低于box四野放疗+化疗者，两者差异有统计学意义［12］。Erpolat等［13］最近研究也发现宫颈癌患者采用IMRT较3D-CRT治疗明显减少骨盆照射剂量及体积。Hui等［14］对比宫颈癌采用IMRT或3D-CRT治疗发现，IMRT能减少骨盆高剂量照射体积V30、V40和V50等，并且可以明显减少2度以上血液学毒性发生。综上可见IMRT能对盆腔骨髓进行很好的保护。

盆腔肿瘤普通IMRT仅将肿瘤周围的膀胱、直肠、小肠等作为正常器官进行剂量限制，而骨髓保护调强放疗(bone marrow-sparing intensity modulated radiation therapy，BMS-IMRT)是在IMRT基础上将髂骨、骶骨骨髓作为正常器官进行靶区勾画，在制定放疗计划的同时将其作为一个正常器官进行剂量限制并进行优化，使放疗计划在不影响肿瘤靶区覆盖及对其他正常组织的保护前提下，能同时对骨髓进行保护。那么这种方法临床是否可行呢?Lujan等［15］选取了10例宫颈癌或子宫内膜癌，每一例患者分别作BMS-IMRT计划、普通 IMRT计划 、3D-CRT计划，通过剂量分析发现BMS-IMRT较其他两种计划显著减少盆腔骨髓照射体积，同时并没有影响计划靶区(planning treatment volume，PTV)覆盖及对直肠、膀胱等的保护，BMS-IMRT较IMRT、3D-CRT在保护骨髓方面更有剂量学优势。Mell等［16］比较宫颈癌患者BMS-IMRT、box四野、前后两野对穿计划也发现BMS-IMRT较box四野及前后两野对穿明显减少骨髓照射剂量及体积。Murakami等［17］在宫颈癌术后患者中比较IMRT与BMS-IMRT对盆腔骨髓的保护作用，同样发现BMS-IMRT能明显减少骨髓低剂量和高剂量照射体积，并没有影响靶区覆盖及其他正常器官的保护。因此，采用BMS-IMRT保护骨髓安全可行，降低骨髓剂量体积有助于降低急性血液学不良反应的发生率。

4 PET-CT在调强放疗骨髓保护中的应用

众所周知，骨髓分为有造血功能的红骨髓和含有大量脂肪组织的黄骨髓。上述研究盆腔骨髓照射剂量体积与骨髓抑制严重程度关系时均是以全部盆骨代替骨髓。在临床工作中，由于整个盆骨体积较大，对其进行剂量限制有时会有一定困难。并且以盆骨代替骨髓有大量高密度骨皮质包含其中，不能完全代替真正具有造血功能的骨髓。即便是有的学者采用勾画骨髓腔来代替盆腔骨髓［18］也只是去掉部分无造血功能的骨皮质，不能区分出无造血功能的黄骨髓，也不能真正代替有造血功能的红骨髓。从理论上讲，在制定放疗计划时若能找出真正具有造血功能的骨髓进行放疗剂量和体积限制则更有利于骨髓保护。随着影像学发展，很多非侵袭性影像检查开始用于评价骨髓功能，为放疗中对骨髓保护提供了依据，其中研究最多的是PET-CT。

18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术(18F-fluorodeoxyglucose positron emissiontomography，18F-FDG-PET-CT)广泛运用于盆腔肿瘤诊治中，为我们提供了一种定量鉴别功能骨髓的方法，在盆腔放疗骨髓保护中起到重要作用。18F-FDG-PET可通过不同标准化吸收值(standardized uptake value，SUV)对功能骨髓进行区分［19］。Rose等［20］在宫颈癌中以盆腔骨髓18F-FDG-PET-CT SUV值大于或等于其平均SUV值定义为功能骨髓，将其勾画为正常组织进行保护，结果显示功能骨髓平均剂量＜26．8Gy，可以避免发生3级骨髓抑制;随着增加功能骨髓V10、V20、V30放疗剂量，患者WBC计数呈现下降趋势，两者之间具有线性关系。通过此方式勾画出的骨髓能够有足够的体积代表功能骨髓，又有相对较小的体积利于对其进行剂量限制。因此，18F-FDG-PET能够用来确定功能骨髓区域，对其进行剂量限制可以明显保护造血功能。然而，用18F-FDG-PET-CT定义功能骨髓其最佳SUV阈值目前仍然未知，有待进一步研究。

另外，18F-氟脱氧胸苷正电子发射断层摄影术(18F-fluorol-deoxythymidine positron emissiontomography，18F-FLT-PET)是另一种很有应用前景的检查方法，能反映细胞DNA的合成，可以确定增殖的肿瘤细胞及功能骨髓。Agool等［21］通过血液系统疾病阐明了FLT摄取值与骨髓活性之间的关系。Hayman等［3］采用18F-FLT-PET定量分析了肿瘤患者全身功能骨髓分布情况，为外照射骨髓保护提供依据。McGuire［22］在宫颈癌患者中用18F-FLT-PET分别以SUV≥2，SUV≥3和SUV≥4定义功能骨髓区，制定骨髓保护调强计划，各个SVU值勾画的骨髓都能明显减少V10及V20剂量，能很好保护骨髓，并且没有影响靶区覆盖及其他正常组织保护。Liang等［23］同样在盆腔肿瘤中也证实18F-FLT-PET能很好地识别出功能骨髓进行保护，以此为基础进行调强骨髓保护安全可行。下一步可进行临床试验了解功能骨髓放疗剂量与骨髓抑制关系。

5 质子放疗在骨髓保护中的优势

质子束对于肿瘤治疗比其它放疗模式优越的地方主要在于利用质子束的Bragg峰，能更好地适形包络肿瘤的不同形状，其包络的边界比X和γ射线更锐，从而更好地保护正常组织，能使患者获得更好的局部控制、更好的生存率及更少的毒性反应。大量研究显示，质子放疗在儿童常见的视网膜母细胞瘤［24］、胰腺癌［25］、肺癌［26］、宫颈癌［27］、直肠癌［28］等肿瘤中均显示了其优越性，在提高疗效的同时对肿瘤周围正常组织保护更好。在盆腔肿瘤中运用质子放疗不但对膀胱、直肠、小肠等正常组织保护有优势、对骨髓保护也优于IMRT。Song等［27］在宫颈癌中比较IMRT和三维适型质子放射治疗(three dimensional conformal proton radiotherapy，3DCPT)对骨髓的保护能力，发现3D-CPT可使盆腔骨髓V10、V20分别减少10．8% 和7．4%，能很好地保护骨髓。Colaco等［28］对8例术前行新辅助放疗的直肠癌患者，每位患者分别作3D-CPT、3D-CRT、IMRT计划，所有计划均达到靶区覆盖和正常组织限量。在骨髓照射体积参数上质子放疗V5、V10、V15、V20均明显小于3D-CRT和IMRT，充分显示其对正常组织保护的优越性。然而，盆腔肿瘤质子放疗骨髓的最佳限定剂量、剂量体积与骨髓抑制的关系及与功能影响结合对骨髓进行保护有待进一步研究。

6 不同化疗方案对调强放疗骨髓保护的影响

在盆腔肿瘤同步放化疗过程中，放疗导致照射野造血干细胞凋亡、骨髓间质损伤及骨髓特征性病理和影像学改变。在放疗区域骨髓损伤基础上，化疗抑制未放疗区域活性骨髓对造血的代偿，从而使同步放化疗骨髓抑制发生率及严重程度明显高于序贯放疗和化疗或单一放疗或化疗。因此，盆腔放疗患者急性血液毒性除与盆腔骨髓放疗剂量相关外还与同步化疗所使用化疗药物密切相关，去年发表的ACT II试验［29］对比了肛管癌患者IMRT同步使用丝裂霉素或顺铂的血液学毒性，结果显示同步使用丝裂霉素组发生3级以上血液学毒性明显高于顺铂组，并且两种治疗方法疗效相似。可见在治疗效果相似的情况下选择对骨髓影响小的化疗药物可以保护骨髓。Bazan等［30］通过LKB模型研究不同化疗药物+IMRT对盆腔肿瘤患者血液学毒性NTCP的影响，研究证实在同步丝裂霉素和顺铂组患者中发生3级以上血液学毒性与盆腔腰骶椎骨髓放疗剂量参数密切相关，并且通过LKB模型得出丝裂霉素组TD50=31Gy、顺铂组TD50=35Gy，同步丝裂霉素化疗患者骨盆放疗剂量耐受性低于同步顺铂者。盆腔肿瘤单纯放疗或同步氟尿嘧啶化疗患者发生骨髓抑制的可能性小，对骨髓的剂量限定不必那么严格，但对于IMRT同步丝裂霉素或顺铂为基础化疗方案患者，因其更容易发生3级以上骨髓抑制，在骨髓照射剂量上限制应更加严格，特别是同步使用丝裂霉素患者。因此，临床上可依据患者不同化疗方案对盆腔骨髓放疗剂量进行个体化限制。下一步应前瞻性地研究同一种盆腔肿瘤不同化疗方案相适应的盆腔骨髓剂量限制，达到对盆腔肿瘤骨髓进行个体化保护。

7 结语

总之，患者盆腔骨髓放疗剂量体积与骨髓抑制密切相关。IMRT能减少患者骨髓照射剂量体积，进而减少骨髓抑制发生。通过IMRT与PET-CT结合能很好识别出患者功能骨髓部位，由于功能骨髓体积较小，更利于IMRT放疗计划的制定，可以更好地对功能骨髓进行保护，在临床运用中更有可行性。质子调强放疗目前运用相对较少，其优越的物理特性在肿瘤治疗及正常组织保护中具有明显优势，值得进一步研究。另外，随着新的放疗设备及放疗技术不断更新，如螺旋断层放射治疗、容积调强等的使用，其在骨髓保护上的作用有待进一步明确。总之，在临床工作中应形成个体化现代放疗新观念，在制定盆腔肿瘤治疗方案时要注意对骨髓的保护，尽最大可能减少严重骨髓抑制的发生。

［1］ Han K，Cummings BJ，Lindsay P，et al．Prospective evaluation of acute toxicity and quality of life after IMRT and concurrent chemotherapy for anal canal and perianal cancer［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，90(3):587-594．

［2］ Duenas-Gonzalez A，Zarba JJ，Patel F，et al．Phase III，open-label，randomized study comparing concurrent gemcitabine plus cisplatin and radiation followed by adjuvant gemcitabine and cisplatin versus concurrent cisplatin and radiation in patients with stage IIB to IVA carcinoma of the cervix［J］．J Clin Oncol，2011，29(13):1678-1685．

［3］ Hayman JA，Callahan JW，Herschtal A，et al．Distribution of proliferating bone marrow in adult cancer patients determined using FLT-PET imaging［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，79(3):847-852

［4］ Cao X，Wu X，Frassica D，et al．Irradiation induces bone injury by damaging bone marrow microenvironment for stem cells［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2011，108(4):1609-1614．

［5］ Parker K，Gallop-Evans E，Hanna L，et al．Five years'experience treating locally advanced cervical cancer with concurrent chemoradiotherapy and high-dose-rate brachytherapy:results from a single institution［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，74(1):140-146．

［6］ Mell LK，Kochanski JD，Roeske JC，et al．Dosimetric predictors of acute hematologic toxicity in cervical cancer patients treated with concurrent cisplatin and intensity-modulated pelvic radiotherapy［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66(5):1356-1365．

［7］ Mell LK，Schomas DA，Salama JK，et al．Association between bone marrow dosimetric parameters and acute hematologic toxicity in anal cancer patients treated with concurrent chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，70(5):1431-1437．

［8］ Albuquerque K，Giangreco D，Morrison C，et al．Radiation-related predictors of hematologic toxicity after concurrent chemoradiation for cervical cancer and implications for bone marrow-sparing pelvic IMRT［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，79(4):1043-1047．

［9］ Rose BS，Aydogan B，Liang Y，et al．Normal tissue complication probability modeling of acute hematologic toxicity in cervical cancer patients treated with chemoradiotherapy［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，79(3):800-807．

［10］ Bazan JG，Luxton G，Mok EC，et al．Normal tissue complication probability modeling of acute hematologic toxicity in patients treated with intensity-modulated radiation therapy for squamous cell carcinoma of the anal canal［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，84(3):700-706．

［11］ Klopp AH，Moughan J，Portelance L，et al．Hematologic toxicity in RTOG 0418:a phase 2 study of postoperative IMRT for gynecologic cancer［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，86(1):83-90．

［12］ Brixey CJ，Roeske JC，Lujan AE，et al．Impact of intensity-modulated radiotherapy on acute hematologic toxicity in women with gynecologic malignancies［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，54(5):1388-1396．

［13］ Erpolat OP，Alco G，Caglar HB，et al．Comparison of hematologic toxicity between 3DCRT and IMRT planning in cervical cancer patients after concurrent chemoradiotherapy:a national multi-center study［J］．Eur J Gynaecol Oncol，2014，35(1):62-66．

［14］ Hui B，Zhang Y，Shi F，et al．Association between bone marrow dosimetric parameters and acute hematologic toxicity in cervical cancer patients undergoing concurrent chemoradiotherapy:comparison of three-dimensional conformal radiotherapy and intensitymodulated radiation therapy［J］．Int J Gynecol Cancer，2014，24(9):1648-1652．

［15］ Lujan AE，Mundt AJ，Yamada SD，et al．Intensity-modulated radiotherapy as a means of reducing dose to bone marrow in gynecologic patients receiving whole pelvic radiotherapy［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，57(2):516-521．

［16］ Mell LK，Tiryaki H，Ahn KH，et al．Dosimetric comparison of bone marrow-sparing intensity-modulated radiotherapy versus conventional techniques for treatment of cervical cancer［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，71(5):1504-1510．

［17］ Murakami N，Okamoto H，Kasamatsu T，et al．A dosimetric analysis of intensity-modulated radiation therapy with bone marrow sparing for cervical cancer［J］．Anticancer Res，2014，34(9):5091-5098．

［18］ Mahantshetty U，Krishnatry R，Chaudhari S，et al．Comparison of 2 contouring methods of bone marrow on CT and correlation with hematological toxicities in non-bone marrow-sparing pelvic intensity-modulated radiotherapy with concurrent cisplatin for cervical cancer［J］．Int J Gynecol Cancer，2012，22(8):1427-1434．

［19］ Blebea JS，Houseni M，Torigian DA，et al．Structural and functional imaging of normal bone marrow and evaluation of its age-related changes［J］．Semin Nucl Med，2007，37(3):185-194．

［20］ Rose BS，Liang Y，Lau SK，et al．Correlation between radiation dose to18F-FDG-PET defined active bone marrow subregions and acute hematologic toxicity in cervical cancer patients treated with chemoradiotherapy［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，83(4):1185-1191．

［21］ Agool A，Schot BW，Jager PL，et al．18F-FLT PET in hematologic disorders:a novel technique to analyze the bone marrow compartment［J］．J Nucl Med，2006，47(10):1592-1598．

［22］ Mcguire SM，Menda Y，Ponto LL，et al．A methodology for incorporating functional bone marrow sparing in IMRT planning for pelvic radiation therapy［J］．Radiother Oncol，2011，99(1):49-54．

［23］ Liang Y，Bydder M，Yashar CM，et al．Prospective study of functional bone marrow-sparing intensity modulated radiation therapy with concurrent chemotherapy for pelvic malignancies［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，85(2):406-414．

［24］ Mouw KW，Sethi RV，Yeap BY，et al．Proton radiation therapy for the treatment of retinoblastoma［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，90(4):863-869．

［25］ Nichols RJ，Huh SN，Prado KL，et al．Protons offer reduced normal-tissue exposure for patients receiving postoperative radiotherapy for resected pancreatic head cancer［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，83(1):158-163．

［26］ Colaco RJ，Huh S，Nichols RC，et al．Dosimetric rationale and early experience at UFPTI of thoracic proton therapy and chemotherapy in limited-stage small cell lung cancer［J］．Acta Oncol，2013，52(3):506-513．

［27］ Song WY，Huh SN，Liang Y，et al．Dosimetric comparison study between intensity modulated radiation therapy and three-dimensional conformal proton therapy for pelvic bone marrow sparing in the treatment of cervical cancer［J］．J Appl Clin Med Phys，2010，11(4):3255．

［28］ Colaco RJ，Nichols RC，Huh S，et al．Protons offer reduced bone marrow，small bowel，and urinary bladder exposure for patients receiving neoadjuvant radiotherapy for resectable rectal cancer［J］．J Gastrointest Oncol，2014，5(1):3-8．

［29］ James RD，Glynne-Jones R，Meadows HM，et al．Mitomycin or cisplatin chemoradiation with or without maintenance chemotherapy for treatment of squamous-cell carcinoma of the anus(ACT II):a randomised，phase 3，open-label，2 × 2 factorial trial［J］．Lancet Oncol，2013，14(6):516-524．

［30］ Bazan JG，Luxton G，Kozak MM，et al．Impact of chemotherapy on normal tissue complication probability models of acute hematologic toxicity in patients receiving pelvic intensity modulated radiation therapy［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，87(5):983-991．