帕金森病神经精神症状的研究进展

210029　南京医科大学附属脑科医院老年神经科[朱　骏　张　丽(通信作者)]



帕金森病神经精神症状的研究进展

朱骏张丽

210029南京医科大学附属脑科医院老年神经科[朱骏张丽(通信作者)]

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.06.023

帕金森病(Parkinson's Disease，PD)是仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease，AD)的第二常见神经变性病，老年人PD的患病率约为1%，全世界大概500万人患有PD[1]，PD的特征性表现是其运动症状，包括静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、姿势与步态异常。PD的主要病理特征是胞浆内以α-突触核蛋白为主要成份的蛋白质包涵体的形成。根据Braak等的研究，PD的病理改变始于嗅球、迷走神经背核；后逐渐累及延髓、脑桥被盖部；当累及中脑，特别是黑质致密部，引起尾状核、壳核多巴胺递质严重枯竭，产生了典型的运动症状；最后累及到新皮层[2]。大约90%的PD患者会并发非运动症状(Non-motor symptoms, NMS)[3]，主要包括神经精神症状(Neuropsychiatric symptoms,NPS)自主神经功能异常、睡眠障碍、感觉障碍等，这些症状可以发生在PD的任何时期。

NPS在PD患者普遍存在，主要症状表现为焦虑、抑郁、冲动控制障碍、认知损伤等。这些症状形成病理生理学机制不仅涉及到多巴胺、儿茶酚胺、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)等单胺类神经递质失调。近来也发现某些结构如前额叶腹中侧灰质萎缩也是引起这些症状的重要因素[4]。此外，PD的药物治疗以及生理心理学机制也与NPS的形成密切相关。本研究根据近年来的研究对NPS流行病学及危险因素、临床表现、病理生理学机制及治疗这几个方面做出综述。

1抑郁

1.1流行病学及危险因素

抑郁(Depression)总体发生率约为35%，严重抑郁约为17%，轻度抑郁为22%，心境恶劣为13%[5]。PD中的抑郁患病率要高于正常或合并其他慢性病的人群，甚至可以早于运动症状几十年出现[6]。女性、起病早、家族中有抑郁病史、伴有精神症状以及运动并发症、姿势步态异常为主的PD患者容易合并抑郁。

1.2临床表现：

PD合并抑郁主要表现出情绪的巨大波动，常常会感到空虚、无望、缺乏动力、对外界事物失去兴趣、心理活动迟缓、易激惹，但是很少会有负罪感和自责[7]。尽管常常有自杀的想法，却很少会去实施[8]。因为与PD本身在症状上可能重叠，如面部表情的较少、睡眠障碍、疲劳、食欲减退，而这些都可能对抑郁的诊断造成干扰，所以抑郁尽管常见，但是诊断率并不高。与其他的非运动症状一样，抑郁也会随着运动症状的波动而加重，“关”期重于“开”期[9]。

1.3发病机制

近年来利用结构及功能磁共振(fMRI)发现合并抑郁的患者其前额叶(尤其是中下部)、丘脑、扣带回区域可见灰质体积、密度及代谢的下降。最近一项在磁共振(MRI) T1序列上基于体素形态学测定(Voxel-based morphometry，VBM)可见伴有抑郁的患者，贝克抑郁量表评分(Beck depression inventory，BDI)与双侧海马及右侧杏仁核的体积呈负相关，与前扣带回皮层体积呈正相关，证实了边缘系统参与到抑郁的形成[10]。利用PET对多巴胺转运体(Dopamine transporter, DAT)显像结果提示在前扣带回皮层、丘脑、腹侧纹状体、右侧尾状核DAT活性下降，可能是继发于这些部位多巴胺能神经元的损伤[11-12]。中缝核5-羟色胺转运体活性在病程早期可能增加或降低，在晚期则会下降[13]，说明了 PD抑郁患者脑内确有 5-HT 神经元功能障碍。就神经递质而言，腹侧纹状体的多巴胺减少使得皮层-纹状体-丘脑环路间接通路过度激活，从而抑制了皮层的动机与奖赏系统；中缝核、边缘叶等区域5-HT以及蓝斑区域去甲肾上腺系统也都参与了抑郁的形成。

1.4治疗

非药物如认知行为疗法(Cognitive behavioral therapy，CBT)不仅改善了患者的汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression rating scale, HAMD)及BDI评分，并且可以提高患者生活质量和缓解运动症状[14]。左旋多巴可以通过减少“关”期，从而减少抑郁，但是也有报道左旋多巴可能诱发或加重抑郁，并且Hanganu等还发现左旋多巴多的剂量与抑郁的严重程度呈正相关，这可能是与纹状体过多的多巴胺摄取影响了5-HT神经元的递质释放有关[15]。随机双盲对照试验(Double-blind randomized controlled trial, DBRCT)证实多巴胺受体(Dopamine receptor, DR)激动剂普拉克索在降低患者统一PD评定量表(UPDRS)得分的同时亦可改善BDI评分[16]。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs)是目前PD合并抑郁使用最广泛的药物，但有效性及安全性仍缺少循证医学的依据，并且可能会加重锥体外系症状，此类药品应避免与单胺氧化酶抑制剂(Monoamine Oxidase Inhibitors，MAOIs)合用。近年来的研究证明三环类抗抑郁药物(Tricyclic antidepressants，TCAs)疗效抗抑郁效果较好，一项关于去甲替林、帕罗西汀的随机对照研究(randomized controlled trial, RCT)证实去甲替林可改善HAMD得分，并且改善睡眠和焦虑，而帕罗西汀较安慰剂组无明显的改善[17]。5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制药(Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)如文拉法辛可以提高突触间隙的5-HT以及去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)，从而改善抑郁并且有较好的安全性[18-19]。一项荟萃分析从安全和有效性角度分析了各种抗抑郁药物，认为选择的顺序因该是TCAs，普拉克索，SNRIs，最后是SSRIs[20]。左侧大脑前额叶背侧皮层的磁刺激可以改善患者的抑郁以及UPDRS-Ⅲ 运动项评分，作用可以维持到治疗后30 d[21]。

2焦虑

2.1流行病学及危险因素

PD患者焦虑(Anxiety)发生率为12.8%～43%，主要表现为广泛性焦虑症(General anxiety disorder，GAD)、惊恐障碍、社交恐惧症。焦虑经常与抑郁伴发，也是影响生活质量的主要因素，并且可能超过淡漠的影响[22]。与焦虑相关的因素包括严重的步态不稳与冻结、“开关”现象以及运动失调等[23]。也有研究认为左侧起病，病程长，起病晚的患者易伴发焦虑[24]。

2.2临床表现：

焦虑主要表现为无法放松、烦躁不安、担心和紧张，并且常常会伴有睡眠障碍、疲劳、自主神经功能紊乱。一项大型的多中心横断面研究发现，PD患者GAD常有的症状如心悸、气短、出汗、颤抖、死亡或窒息的恐惧感[25]。社交恐惧主要与患者害怕失去控制有关，惊恐障碍的患者经常会热/冷发汗、头晕或心跳加速。临床上发现焦虑常常出现在“关”期或者在“开”向“关”转换的时候，具体的机制不是很明确[26]。

2.3发病机制

临床上焦虑在运动症状之前就可以发生，所以焦虑可能不仅仅是患者对PD运动障碍的一种心理或情绪的反应。最近有一项研究证实了伴有焦虑的患者常常发生冻结步态，可能与他们共同的机制，如边缘系统受损[27]。中脑皮层、中脑边缘叶以及杏仁核多巴胺传入纤维的受损，左腹侧纹状体多DAT结合力的下降都与焦虑有关；蓝斑NE神经元上行的纤维投射到海马、杏仁核、皮层、下丘脑及边缘叶皮层，杏仁核区的5-HT 神经元亦发出神经纤维投射到边缘叶皮层，这些投射纤维的受损都参与到焦虑的形成。其他的递质如γ-氨基丁酸和谷氨酸失调也可能与焦虑有关[28]。

2.4治疗

非药物治疗方面，CBT可以减少焦虑患者的担心与偏执[29-30]。如果焦虑与运动波动相关，可加用MAOIs，减少“关”期。目前尚缺乏特异性的针对PD焦虑的药物，苯二氮卓(Benzodiazepine, BZ)类目前临床较常用，并且对伴有失眠或快动眼睡眠障碍者效果较好，但是在老年人群中可能会增加认知障碍或步态不稳的风险，所以应推荐短期(小于2周)使用短效制剂。仅有小型试验证实非BZ类药物如丁螺环酮对焦虑有效。SSRIs如西酞普兰， SNRIs如文拉法辛治疗焦虑目前仍缺乏RCT的结果支持，并且可能会引起恶心、失眠或加重运动症状，在使用时要充分考虑可能的风险与收益。TCAs可以在SSRIs及BZ类药物效果不佳时尝试使用。当焦虑严重发作危及生命(如自杀等)，可以尝试电休克疗法[31]。

3冲动控制障碍

3.1流行病学及危险因素

冲动控制障碍(Impulse control disorders ICDs)的发病率在不同的国家略有差异，为6%～18.4%，美国及加拿大一项纳入3090例PD患者的横向研究中ICDs发生率为13.6%，其中病理性赌博为5.6%，性欲亢进为3.5%，强迫性购物为5.7%，暴食症为4.3%[40]。强迫行为主要包括多巴胺失调综合征(Dopamine disorder syndrome,DDS)及刻板行为(Punding)，前者发生率为3%～4%，后者的发生率为1.4%～4.2%。左旋多巴可以使ICDs发生增加2～3.5倍，使用DR激动剂普拉克索和罗匹尼罗的患者发生ICDs分别达到17.7%和15.5%。关于流行病学的研究得出的结果并不十分一致，可能原因是这些行为与种族、临床表现的多样性及个体差异有关，并且患者本身可能会掩饰如一些成瘾的行为。

目前的观点认为ICDs主要和DR激动剂有关，DDS和左旋多巴有关，Punding则不十分确定[41]，近年来也有研究发现雷沙吉兰也可以增加ICDs发生率[42]。其他的危险因素还包括既往有酗酒和赌博史、吸烟史、男性、年轻、发病早、未婚。

3.2临床表现

ICDs是在强烈欲望驱使下难以自我控制的异常行为的统称。病理性赌博是一种难以控制的赌博行为，给个人、家庭带来严重的影响。性欲亢进的患者对性有着强烈的需求，可能失去自我控制能力。强迫性购物是指经常购买不需要的物品，由此可能造成严重的经济负担。暴食症患者进食显著增加，超过自身生理需要，并且难以抗拒。DDS主要表现为多巴胺替代治疗药物近乎成瘾的使用，会自行增加药物剂量或者囤药，剂量进一步增加后会出现明显的烦躁不安以及药物服用后的欣快感。Punding的患者主要表现为着迷地做重复性的事情，如收集、整理、排序或者拆除小物件。上述这些行为严重影响了患者的生活质量，尤其是影响社会满足感方面[43]。

3.3发病机制

利用PET及fMRI研究证实与这些行为相关的脑区主要是奖赏系统包括前额叶皮质，腹侧纹状体、杏仁核，尤其是腹侧纹状体横核，这些部位在情感、认知、成瘾的形成起重要的作用。另外，位于边缘系统的DR 3过度激活，这些都可能影响到冲动控制及情感。近年来研究发现DR 3基因(DRD3)、5-HT 2A受体基因(5HTR2A)、谷氨酸相关的基因(GRIN2B)与ICDs相关，也提示除了多巴胺，5-HT和谷氨酸递质也参与到ICDs的病理生理机制的形成[44]。

3.4治疗

首先预防是最重要的，对于一些有危险因素的患者因慎重使用DR激动剂；对于已经发生ICDs患者，心理干预或者限制金钱的获取可使部分患者受益。CBT对成瘾的行为有较好的疗效[45]。减少多巴胺激动剂或左旋多巴的剂量很有必要且有效，但减量应缓慢，防止运动症状加重或药物戒断症状。金刚烷胺尚存在争议，部分研究认为对病理性赌博有效[46]，部分认为会增加冲动控制障碍的风险[40]。精神安定类药物如氯氮平和喹硫平可能会改善Punding和病理性赌博且不会加重运动症状；无论是否伴有抑郁，SSRIs及TCAs药物都可用于改善Punding；脑起搏器(Deep brain stimulation，DBS)疗效不十分明确，丘脑下核部位DBS可能会引起或加重冲动及强迫行为[47]，而有些研究认为可以减轻，但可能与减少了多巴胺药物的剂量有关[48]。

4其它精神症状

4.1流行病学及危险因素

PD患者精神症状以视幻觉最常见，发病率为16%～37%，听幻觉发生率2%～22%，其他的幻觉如触、嗅、味幻觉较少见，妄想的发生率为1%～14%[32]。一项纳入230例PD患者，为期12年的纵向研究发现最终137例(60%)出现幻觉或妄想，年发病率在7.97%[33]。与精神症状相关因素包括年龄大于65岁、病情重、病程长、伴有睡眠障碍、视敏度下降、认知障碍、抑郁、自主神经功能障碍以及高剂量使用多巴替代药物。

4.2临床表现：

与精神分裂症的视幻觉相比，PD幻觉常常缺乏情感，典型的视幻觉以人或动物为主要内容，每次持续时间仅数分钟，重复或刻板出现，多数发生在光线较暗的夜晚。听幻觉的内容多数都是复杂并且伴有威胁性的，很少是单纯的声音如耳语、敲门声、铃声。而妄想有典型的偏执性并且往往表现为嫉妒、怀疑配偶的不忠。

4.3发病机制

精神症状的形成首先与多巴胺能药物有关，纹状体DR受到长期的刺激，导致边缘系统的负责情感及感觉传入的脑区功能异常；其次是视觉传入通路及视觉处理过程受损，如伴有青光眼或者白内障会引起视敏度下降；结构MRI在左下顶叶、左侧楔叶、右侧舌回、右侧中央前回萎缩程度与幻觉的严重程度密切相关[34]。fMRI提示伴有幻觉的患者在接受视觉刺激后其颞-枕皮层及额叶区域活性异常[35]。 就神经递质而言，除了多巴胺递质，5-HT、胆碱能递质及其受体的异常共同形参与PD精神症状的形成。基因多态性在精神症状的发生发展中的作用逐渐受到重视，目前有关的基因如TAU蛋白基因、载脂蛋白E(APOE)基因的研究结果仍有争议，需要进一步探究。

4.4治疗

PD患者在出现症状时，首先要排除感染，代谢障碍等原因，然后考虑停用非抗PD药物如TCAs或BZ类。如果无效，可将抗PD药物逐个减量或停用，遵循的顺序为胆碱酯酶抑制剂(Cholinesterase inhibitors, ChEIs)，MAOIs，金刚烷胺、DR激动剂、儿茶酚-O-甲基转移酶 (Catechol-o-methyl transferase，COMT)抑制剂，最后是左旋多巴[36]。目前针对PD合并的精神症状的常用非典型的抗精神病药对多巴胺D2受体影响较小，对5-HT受体有较强的阻断作用。临床上主要的药物为氯氮平和喹硫平，DBRCT试验已经证实氯氮平有效，并且可能会改善运动症状[37]。但是氯氮平的使用因有严重的并发症如粒细胞缺乏，即便在很低的剂量也需要监测血象，其他的副作用包括流涎、体位性低血压、过度镇静等。虽然缺乏DBRCT证据，但开放试验证实喹硫平是有效的，所以推荐作为一线用药。利培酮、奥氮平改善精神症状并不明确，并且可能会加重运动症状。近年来亦有研究认为视幻觉可能与视觉处理通路的5-HT 2A受体过度激活有关[38]，而III期临床试验已经证实其阻断剂哌马色林对精神症状有治疗价值[39]。其他的药物如昂丹司琼、ChEIs的有效性及安全性缺乏足够的研究证实。

5认知障碍

5.1流行病学及危险因素

PD认知损伤可表现为轻度认知障碍(Mild cognitive impairment，MCI)和痴呆(dementia)，MCI的发生率大概在25.8%[49],可分为遗忘型和非遗忘型，后者主要表现为执行能力和注意力的下降。PD伴痴呆(PDD)严重降低患者的生活质量，并且增加了照料者的负担，发生率为24%～50%[50]。认知损伤的危险因素包括高龄、男性、文化程度低、严重的运动症状、幻觉、抑郁、抗焦虑药物的使用。快动眼睡眠行为障碍、辨色障碍、步态异常是PDD发展的重要预测因素。

5.2临床表现

PD-MCI被认为是从正常到痴呆的过度状态，有主观或者客观的认知障碍，但是不会影响到日常生活，与普通人群MCI主要表现为遗忘不同的是，PD-MCI主要表现为执行能力和注意力的下降。PDD与路易体痴呆(Dementia with lewy bodies，DLB)同属于路易小体疾病的范畴，二者的鉴别可以通过“一年原则”，如果锥体外系症状早于痴呆1年或以上，诊断PD，否则为DLB。PDD以皮质下功能障碍为主，表现为记忆障碍、思维迟缓、视空间障碍、定向障碍及执行功能障碍[51]。

5.3发病机制

MRI T1序列上采用VBM方法提示PD合并认知障碍者有额叶、颞叶及顶叶皮层的萎缩，并且语言记忆与海马旁回，视空间记忆与内侧颞叶、豆状核，语言流畅度与颞中回及额叶皮层的体积有关[52]。利用PET也证实患者顶叶、枕叶及前扣带回的低代谢，并与认知障碍严重程度相关[53]。就神经递质而言，前额叶多巴胺通路的损伤常可引起执行功能障碍，皮层下胆碱能递质受损亦参与到认知损伤。一项关于MCI的病理学研究共包含了8个病例，其中5例表现为边缘叶及新皮层的路易小体沉积，3例表现为脑干的沉积，并且多数病例都有淀粉样斑块的形成[54]。综上所述，可以将PD认知损害的机制概括为神经递质的代谢异常，路易小体和淀粉样斑块的沉积。近几年来关于基因的研究也较多，除了一些传统的与认知相关的基因如脑源性神经生长因子(BDNF)基因、a-突触核蛋白(SNCA)基因、APOE基因等，最近发现CLRN3蛋白(CLRN3)基因与PD认知及运动障碍有关，并且C8orf4基因参与到神经炎症引起认知损伤[55]。

5.4治疗

首先去除可能的诱发因素如药物、其他的系统疾病等。通过加强锻炼，防止跌倒对部分患者有益。认知训练可以提高患者的注意力，执行能力及视空间功能[56]。药物治疗方面ChEIs可以改善认知力、行为异常，提升日常生活活力，并且安全性及耐受性较好[57]。而美金刚可以提高患者的选择反应时间、即刻及延迟的词汇识别能力[58]。

PD合并NMS尤其是NPS严重影响着患者的生存质量，给患者家人和社会带来沉重的负担。尽管NPS得到越来越多的重视，但是目前NPS的病理生理机制仍不十分明确，并且临床上对于NPS的治疗和诊断策略仍是建立在非PD患者的基础上，缺乏特异性的针对PD患者的标准。另外，临床上NMS常常早于运动症状出现，如何利用这些症状进行PD的早期诊断，这些都是未来的研究的重点。

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(2015-04-21收稿)

【中图分类号】R742.5R749.1

【文献标识码】A

【文章编号】1007-0478(2015)06-0390-05

基金项目：南京市医学科技发展重点项目(ZKX12037)