杏仁核对情绪刺激加工的研究进展*

万峻莱 石玉秀

①中国.中国医科大学97 期4 班七年制(辽宁沈阳) 110001 ②中国医科大学基础医学院组培教研室

杏仁核是大脑获得和表达条件性恐惧的关键部位，情绪的加工介于应激刺激和机体反应之间［1］。杏仁核是情绪学习和记忆的重要结构，但有时也能造成记忆损伤。杏仁核的启动涉及复杂的神经机制。

1 杏仁核的生理结构

杏仁核位于颞叶中部，由至少13 个具有复杂内外部联系的子核组成的杏仁型结构，属于边缘系统。杏仁核大致分为两部，基底外侧核群和皮质内侧群。

2 杏仁核与应激记忆

杏仁核在应激性情感经历的记忆过程中起到关键作用。杏仁核是条件性恐惧记忆形成和储存的部位，条件性恐惧记忆由条件刺激和非条件刺激配对训练而形成［2］。强烈情感性事件和长期慢性应激暴露可以产生创伤性记忆，包括创伤后应激障碍(PTSD)和抑郁性疾病［3］。由应激性或情感性事件导致记忆的增强是适应性反应的表现，这种记忆的增强并不局限于恐惧情绪，更涉及愤怒、悲伤、高兴、惊奇等基本情绪的加工［4］。

杏仁核过度兴奋不仅会产生创伤性记忆，这类兴奋还导致介导恐惧学习和恐惧记忆检索的神经环路的功能改变。近期有一篇报道做了相关研究。分别检测跟踪和延迟恐惧条件反射时短时程和长时程杏仁核启动的效应。在记忆提取后，分析立即早期基因c－fos 的蛋白质产物Fos 的神经活性模式，发现兴奋在跟踪调节任务中并不影响记忆的获得但会选择性的损毁恐惧记忆的提取。而在延迟调节任务中，兴奋会同时破坏记忆的获取和提取。并进一步发现杏仁核兴奋诱导的记忆损坏伴随着Fos 蛋白表达的下降，大鼠呆立时间减少。这些结果暗示杏仁核兴奋引起涉及特殊类型恐惧学习和记忆脑区的功能性改变［5］。

总之，杏仁核是情绪学习和记忆的重要结构。但也可能造成记忆损伤。

3 杏仁核参与记忆加工的特点

3.1 双环路加工

关于杏仁核参与恐惧情绪反应的机制，认为存在两条恐惧反射的通路:一条是“低路”，另一条是“高路”。“低路”是刺激的感觉信息先传至感觉丘脑，然后由丘脑直接传送到杏仁核。这条通路绕过了皮层，加工速度更快，可以保证做出迅速反应。丘脑在向杏仁核传递信息的同时也将信息输送到了皮层结构进行高级加工。因此，“高路”的速度虽然稍慢，但比“低路”的加工更全面更彻底［6］。

3.2 外显学习和内隐学习

情绪的外显学习是指在没有亲身经历的情况下，个体通过外部线索对刺激产生的情绪反应。内隐学习，是通过行为或生理反应间接表现出来的［7］。

3.3 杏仁核的偏侧化

大脑两侧的杏仁核在功能上的确存在偏侧化。右侧杏仁核可能负责的是早期的、基础的、不易被检测到的情绪工作，左侧杏仁核负责随后具体的、持续的、容易被检测到的的情绪工作。

3.4 恐惧记忆的阈上加工和阈下加工

关于恐惧加工是有意识还是无意识的问题一直处于争论中:一种观点认为加工依赖于边缘神经系统，且加工是迅速的、自动的、无意识的。而另一种观点认为，加工是有意识的，是在中枢神经系统参与下的阈上加工，边缘系统对其只是起到了调节作用［8］。

4 调节杏仁核活性的神经机制

我们都知道杏仁核复合体在记忆巩固和采取应激反应中发挥重要作用。可是杏仁核的启动涉及复杂的神经机制，研究较多的是GABA 能抑制性调节机制和去甲肾上腺素能易化机制，还有很多神经递质、神经肽、激素及相应受体参与到调控杏仁核记忆加工中。

4.1 GABA 能抑制性调节机制

杏仁核的活动受到GABA 能中间神经元的复杂网络的控制和调节［9］。大量报道证明，在基底外侧核群中GABA 能中间神经元对突起的谷氨酸能神经元有着强大的抑制性调控作用。事实上，GABA 能神经调控作用的下降对于应激诱导的恐惧记忆的出现和神经元长时程加强的产生至关重要。在面对环境威胁时，基底外侧核群整合自皮层和亚皮层突起传来的感觉信息，然后参与相应情绪加工和产生一定的情绪反应。

基底外侧核群是情绪加工中至关重要的脑区。而中央杏仁核被认为是与传出相关的脑区，信号自中央杏仁核传入脑干，机体有选择地表达并作出相应情感反应。信号从基底外侧核群流向中央杏仁核是没有方向的，但受到来自中间穿入神经元的调控。传入杏仁核的主要是以谷氨酸作为神经递质的兴奋性突起。GABA 能中间神经元通过前馈抑制和后馈抑制对突起的谷氨酸能神经元起强大的抑制作用。杏仁复合体中的GABA 能系统是调节对应激刺激的情绪反应的关键部分。

4.1.1 正性调节GABA 能系统 有一药理学证据可以证明以上观点，BLA 内注入GABA 位点的正性调节剂咪达唑仑(MDZ)，可以防止应激动物表现出的增强的情绪反应。

4.1.2 负性调节GABA 能系统 实验表明，由于GABA 能神经抑制作用的下降，一次单一抑制体验就会引出BLA 中神经元的高兴奋性。另外，阻断BLA 中的GABA 受体可以引出类似应激导致的情绪反应。BLA 在易化应激诱导的情绪记忆的巩固中起到重要作用。条件恐惧会弱化GABA 能神经递质的传递，诱导长时程增强。而弱化GABA 能神经递质将增加谷氨酸能信号在BLA 中的传递，这对恐惧记忆的巩固是必要的。总之，BLA 是GABA 能调节应激诱导情绪反应的关键部位。GABA 能神经递质在BLA 中调控谷氨酸活性，作为动力门控机制，根据恐惧学习中的情感状态调整恐惧记忆编码。

4.2 去甲肾上腺素能易化机制

另外，大量资料表明BLA 中的去甲肾上腺素能机制涉及到应激和应急激素导致的负面情绪记忆巩固的易化过程中。训练后激动BLA 中的β－受体能够提高记忆巩固，该作用是通过启动cAMP 通路。启动BLA 的α1 受体同样能够增强记忆。然而，α1这一受体类型的激动并不是直接启动cAMP 通路，而是通过提高β－受体cAMP 通路的活性来增强记忆［10］。并且，BLA 中α 和β 受体拮抗剂会损伤去甲肾上腺素诱导的记忆加工。此外，应激相关激素的一种，糖皮质激素也会增强负性诱导记忆。而且，去甲肾上腺素能机制在BLA 中调控应激激素的效应。与此一致的是，β 肾上腺素能受体的启动会增强从外侧核团传入锥体神经元的皮质的长时程加强［11］。

除GABA 能和去甲肾上腺素能两个主要的神经调节机制外，影响杏仁核激活程度的物质有很多。

例如PSA－NCAM，听觉性条件恐惧会上调杏仁核中PSA－NCAM 水平。实验证明，杏仁核上调PSA－NCAM 会阻碍恐惧的消散，而将PSA 从PSA－NCAM 上裂开可以加速恐惧记忆的消散［12］。再如一些杏仁核中的受体调控记忆的加工。大麻素受体(cannabinoid receptors)作为异源受体可以抑制谷氨酸能神经递质的释放。大麻素可以降低杏仁核对恐惧的学习能力［13］。生长抑素2 型受体表达在杏仁核，在恐惧诱导下生长抑素2 型受体会增加。但它的作用人们却知之甚少。分别在恐惧习得前和恐惧表达前将特异的生长抑素2 型受体拮抗剂L－054，264 注入大鼠杏仁核。实验证明，生长抑素2型受体对于条件性恐惧的表达起很大作用，但对恐惧的习得作用不大［14］。

在记忆加工过程中，许多研究关注的重点已转向了基因水平，例如RAG 基因。中枢神经系统中有重组启动基因1(RAG1)的转录，并且表达的部位主要集中于海马、边缘系统等与学习记忆有关的脑区，采用RNA 干扰技术，对杏仁核区RAG1 的表达进行了基因沉默，比较基因沉默前后大鼠学习和记忆能力的变化。慢病毒载体注射到杏仁核后，能引起RAG1mRNA 表达水平的显著性降低。杏仁核内RAG1 的表达抑制能够造成大鼠恐惧记忆能力降低。杏仁核内RAG1 的表达抑制后其突触数量较正常组减少［15］。

杏仁核涉及记忆加工的神经机制十分复杂，记忆加工可分为习得、巩固、再巩固、消退这4 个明显的阶段。许多物质涉及其中的一个或几个阶段，例如内源性大麻素［16］参与了条件性恐惧的消退、神经肽S 在外侧杏仁核中同时调控记忆的形成和消退［17］。目前仍没有针对杏仁核脑区涉及记忆加工的神经物质有系统的了解，研究的对象也有限。而且由于科技的限制，对具体作用机制了解也有限。我认为下一阶段可以整合已有关于杏仁核神经机制的研究资料，了解各个子核的具体分工。还有，将研究集中在杏仁核在应激对更大范围神经网络的效应中起的作用，这不仅帮助我们理解应激与记忆的复杂相关关系，也将揭示对于应激相关精神障碍治疗性干预的靶点。

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