吸入性糖皮质激素对稳定期慢性阻塞性肺疾病治疗效果的Meta分析

杨巧玉 聂汉祥 何 青

武汉大学人民医院呼吸内科，湖北武汉 430060

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持续气流受限为特征的可预防、可治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与肺组织和气道对有毒有害颗粒异常慢性炎性反应相关[1]。COPD 患病率高、病死率高，造成巨大的社会负担。 近年来COPD 患者的发病率和病死率显著上升，尽管抗感染、扩张支气管等综合治疗对COPD 患者急性发作有一定的作用，但仍不能有效阻止其进展和复发。 延缓症状、提高生命质量是COPD 稳定期的治疗目标[2]。尽管糖皮质激素具有广泛的抗感染作用，但长期服用副作用较多。 研究表明，COPD 急性加重期患者应用吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids）能够促进症状缓解和肺功能恢复，但是目前应用吸入性糖皮质激素治疗稳定期COPD 患者仍存在着争议[3]。 本系统评价旨在评价吸入性糖皮质激素对稳定期COPD 患者生命质量及肺功能改善情况，为吸入性糖皮质激素治疗稳定期患者的临床疗效提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMBASE、中国知网（CNKI）、维普（VIP）、中国生物医学文献（CBM）、万方（Wanfang）数据库。查找吸入性糖皮质激素治疗和常规治疗方法治疗稳定期COPD 的随机对照试验，检索时间为建库至2014 年10 月。 外文数据库检索关键词为：“stable chronic obstructive pulmonary disease”、“inhaled corticosteroids”。中文数据库检索关键词为：“慢性阻塞性肺疾病稳定期/慢阻肺稳定期”、“吸入性糖皮质激素”。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 研究类型 纳入所有比较安慰剂组或者常规治疗组与吸入性糖皮质激素或者常规治疗加上吸入性糖皮质激素组的随机对照试验，无论是否采用盲法。1.2.2 纳入标准 ①符合美国胸科学会（ATS）关于COPD 的诊断标准[4]或我国2002、2007 年中华医学会呼吸分会关于COPD 的诊断标准[5-6]；②均处于疾病的稳定期；②无长期使用吸入性糖皮质激素史；③经治疗后病情稳定1 个月以上；④可以正确使用吸入装置；⑤能够配合治疗；⑥无使用糖皮质激素史。

1.2.3 排除标准 ①支气管哮喘；②活动性结核者；③支气管扩张者；④消化性溃疡活动期者；⑤1 个月内有使用糖皮质激素史者；⑥精神病症状未控制者；⑦严重高血压病[收缩压/舒张压＞180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]者；⑧糖尿病患者血糖不稳定者（血糖＞8 mmol/L）；⑨其他全身性疾病严重危害生命者。

1.2.4 干预措施 实验组和对照组均采用包括氧疗、祛痰与按需吸入沙丁胺醇等常规治疗措施。实验组在此基础上加上吸入性糖皮质激素。

1.2.5 测量指标 两组均于治疗前后进行肺功能第1秒用力呼气量（FEV1）测定，呼吸困难评分、6 min 步行距离（6-MWD）、生命质量评价，并记录治疗过程中急性加重次数。

1.3 文献质量评价

偏倚风险评估由2 名评价员按照根据Cochrane系统评价员手册[7]偏倚风险评估标准独立评估纳入的随机对照研究（RCT），如遇争议，则讨论解决。 从以下方面进行评价：①随机分配方案的产生；②分配方案的隐藏；③盲法的实施；④结果数据的完整性；⑤无选择性报告结果；⑥其他偏倚来源。

1.4 资料提取

阅读全文后由2 位评价员独立进行资料提取，若遇争议则由第3 位评价员介入进行讨论。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息，包括文献题目、作者、发表时间、发表杂志等；②实验组与对照组情况，包括纳入例数、年龄、性别比率、随访时间、干预措施等；③结局指标，包括肺功能，呼吸困难评分、6-MWD、生命质量评价及急性加重次数。在涉及含有多组研究的RCT 时，提取符合条件的实验组与对照组。 对于纳入研究数据单位不同者，将其换算成相同的单位。 如将天数换算成周数。

1.5 统计学方法

采用Cochrane 协作网提供的RevMan5.2 软件进行统计分析。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%可信区间（95%CI）为效应分析统计量，计量资料采用加权均数差（MD）或者标准化均数差（SMD）及其95%CI为效应分析统计量。 通过χ2检验和I2检验对纳入研究进行异质性检验，若P ≥0.1，I2≤50%，提示研究结果之间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析。若P ＜0.1，I2＞50%，说明研究结果存在异质性，首先分析异质性来源，如果无法找到明显异质性来源时，则采用随机效应模型；若存在明显异质性，不能进行Meta 分析，则仅用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献179 篇，经阅读文题和（或）摘要后剔除不合格、重复发表及数据不全文献。 最终纳入8 项RCT[8-15]，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

纳入的8 篇文献中，8 篇文献对呼吸困难、肺功能进行了研究，有6 篇文献对生命质量评分、6-MWD进行了研究，5 篇文献研究了急性加重患者人均门诊及住院次数，2 篇文献报道了急性加重患者住院人数见表1。根据Cochrane Reviewer's Handbook 质量评价标准对RCT 进行质量评价并分级见表2。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 稳定期COPD 患者使用吸入性糖皮质激素与常规治疗对肺功能FEV1的影响 纳入8 篇文献， 研究对象均为稳定期COPD 患者，其中实验组接受糖皮质激素治疗，共计426 例，对照组接受常规治疗，共计418 例。 治疗后分别测定肺功能FEV1。 研究各组间有异质性（P ＜0.00001，I2=82%），应用随机效应模型进行合并分析，SMD=0.83，95%CI:0.49～1.16， 提示接受吸入性糖皮质激素治疗的患者FEV1高于接受常规治疗患者，见图2。 本次研究说明实验组的FEV1值均大于对照组。 经Z检验，总体效应检验差异有统计学意义（P ＜0.00001），说明吸入性糖皮质激素对COPD肺功能FEV1有明显改善作用。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3.2 使用吸入性糖皮质激素与常规治疗的呼吸困难分级评分比较 呼吸困难分级：采用英国医学研究委员会呼吸困难量表评价[16]，呼吸困难程度越重，评分越高；8 项临床研究的异质性检验中，I2=95%，P ＜0.00001，故采用随机效应模型，合并WMD=-2.34，95%CI:-3.15～-1.53，其临床意义为实验组的呼吸困难评分的均数小于对照组，见图3。 经Z 检验，总体效应检验差异有统计学意义(P ＜0.00001)，说明吸入性糖皮质激素与常规治疗比较，呼吸困难评分低，呼吸困难程度轻。

图4 两组患者6 min 行走距离改善情况比较

2.3.3 使用吸入性糖皮质激素与常规治疗的6-MWD 评分比较6-MWD 即患者休息15 min 后尽力快速步行，记录6 min 所能步行的距离。 6 项临床研究的异质性，I2=0%，P = 0.72，故采用固定效应模型，见图4。 合并SMD=0.33， 95%CI：0.17～0.49。经Z 检验，总体效应检验差异有统计学意义（P ＜0.00001）。说明吸入性糖皮质激素能显著增加稳定期COPD 患者6-MWD。2.3.4 使用吸入性糖皮质激素与常规治疗的生命质量评分比较 生命质量评分采用蔡映云[17]制订的生命质量评分表，采用问卷调查的方式进行评定。分值越大，评分越高，生命质量越差。6 项临床研究的异质性，I2=77%，P ＜0.0006，故采用随机效应模型，见图5。 合并WMD=-1.89，95%CI：（-2.3～-1.48）。经Z 检验，总体效应检验差异有统计学意义（P ＜0.00001）。说明使用吸入性糖皮质激素与常规治疗比较， 生命质量评分低，生命质量好。

图5 两组患者生命质量评分比较

2.3.5 使用吸入性糖皮质激素与常规治疗的急性加重评分比较 急性加重标准指气促、咳嗽、咳痰加重1 周或以上，需对常规用药加以调整，记录疗程中急性加重患者的门诊及住院次数。 5 项研究统计了人均门诊及住院次数，另有2 项报道了急性加重人数，均显示使用吸入性糖皮质激素能够减少患者急性加重次数。

2.4 发表偏倚的控制

采用Review Manager 对肺功能FEV1（图6）、呼吸困难分级评分（图7）、6-MWD（图8）、生命质量评分（图9）分析绘制漏斗图，漏斗图存在有一定的不对称性，然而研究总体均处于95%CI 线之间，提示存在发表偏倚的可能性，可能与文献纳入质量有关。

图6 肺功能第一秒用力呼气容积的漏斗图

图7 呼吸困难分级评分的漏斗图

图8 6 min 行走距离评分的漏斗图

3 讨论

图9 生命质量评分的漏斗图

COPD 是以气道、肺实质及肺血管的慢性炎症为特征，可引起肺泡巨噬细胞、中性粒细胞及T 淋巴细胞的增加，同时部分患者可伴嗜酸粒细胞增多。 流行病学研究显示，目前COPD 居全球死亡原因的第4 位，预计到2020 年COPD 将占据世界疾病经济负担的第5 位，严重影响患者的劳动力和生命质量，已逐渐成为影响人类健康的重要公共卫生问题[18]。 常规祛痰、氧疗以及吸入沙丁胺醇等治疗已不能满足患者的需求，具有强大的抗感染作用的糖皮质激素在COPD 治疗中发挥着重要作用。其主要的抗感染机制包括抑制细胞膜磷脂释放花生四烯酸，从而使炎症介质白三烯及前列腺素合成减少，抑制炎症细胞的活化和迁移，减少细胞因子的生成，同时增加气道平滑肌对β2受体激动剂的反应性，预防气道重塑[19]，使血管渗出减少，水肿减轻，进而使急性炎症和气道阻塞减轻。吸入性的糖皮质激素可以通过易化扩散的方式进入炎症细胞内并与相应受体结合而发挥作用，从而减轻COPD 的症状，缓解恶化，而无使用全身性皮质激素的不良反应。吸入性糖皮质激素可促进COPD 阻塞性气流流速的恢复，改善呼吸困难等临床症状，缓解肺功能障碍，并降低多种炎症因子的水平。本次Meta 分析从患者肺功能FEV1、呼吸困难评分、6-MWD、生命质量及急性加重次数方面分析吸入性糖皮质激素对稳定期COPD 患者的影响，研究半年的结果显示吸入性糖皮质激素能明显改善肺功能，减轻症状，提高生命质量，减少急性加重期次数。 相对于口服或者全身用药，吸入性糖皮质激素副作用小，效果明显，糖皮质激素在肺内产生有效的抗感染作用，使COPD 患者症状减轻，缓解恶化。 故可以认为吸入性糖皮质激素治疗稳定期COPD 是值得推荐的。

本研究仍有以下一些局限：①剔除了中英文文献以外其他文献，灰色文献也未纳入，所以未能全面地统计所有数据。 ②纳入的多数RCT 未报告具体的随机方法，纳入研究总体质量不高。 ③部分指标存在发表偏倚，可能一定程度上影响结果论证的强度。 ④数据收集方法不一，加之患者配合程度、身体素质等多种因素均会对临床疗效产生影响。

综上所述，吸入性糖皮质激素能够改善稳定期COPD 肺功能及生命质量，但是受纳入研究质量和数量限制，尚需开展更多大样本、多中心、高质量的RCT进一步验证该结论。 更加全面地选择结局指标，纳入对糖皮质激素使用时间及剂量、不良反应、细菌耐药情况等的观察，为糖皮质激素的使用确定合理的使用剂量及时间，深入、全面地评价吸入性糖皮质激素稳定期对COPD 患者的临床疗效。

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