厄贝沙坦对老年非ST段抬高型心肌梗死患者血清肝细胞生长因子水平的影响

胡 爽 于俊民 张小波 李大鹤 王慧冬

哈尔滨医科大学附属第四医院老年病一病房，黑龙江省哈尔滨 150001

心肌梗死（myocardial infarction，MI）后心肌坏死、机械牵张等病理变化导致神经体液内分泌系统激活、交感神经系统过度兴奋，异常增多的氧化应激、自由基刺激炎性反应系统，导致一系列细胞因子分泌增多，促使心肌细胞肥大、细胞外基质过度沉积，发生心肌纤维化（myocardial fibrosis，MF），进而出现心室重构，引起心功能不全、心律失常，甚至猝死等不良后果。 有效控制神经内分泌-细胞因子信号传导途径和细胞凋亡过程所导致的心室重构，可改善心肌梗死后心脏功能[1]。 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin type receptor antagonist，ARB）作为一种公认的抗心室重塑剂，能抑制心肌梗死后的心室重塑，延缓心力衰竭进展[2]。其机制不仅与拮抗血管紧张素相关受体有关，还可能取决于对某些细胞因子的影响。肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）是一种由间质细胞衍生的多功能细胞因子，具有防止心肌纤维化、改善内皮功能、促血管新生等作用，外周血中HGF 细胞因子的水平变化可直接或间接反映MF 的病理生理过程。本实验通过观察老年非ST 段抬高型心肌梗死（Non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）者应用厄贝沙坦后血清HGF 水平变化，探讨厄贝沙坦延缓心肌梗死后心肌纤维化、心室重构进程及改善心功能的可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013 年10 月～2014 年5 月哈尔滨医科大学附属第四医院（以下简称“我院”）老年非ST 段抬高型心肌梗死患者38 例为研究对象， 其中男29 例，女9 例，年龄（80～90）岁，平均（84.1±3.2）岁。 所有患者的诊断均符合非ST 段抬高型心肌梗死标准[3][心肌肌钙蛋白I（cTnI）增高或增高后降低，并至少有1 次数值超过参考值上限99%（即正常上限），提示心肌坏死]，且NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ级。 排除有严重肝、肾、脑及感染性、恶性肿瘤或发病前4 周内有外科手术和创伤史以及自身免疫性疾病患者。

1.2 分组方法

将入选患者中因各种原因不能服用厄贝沙坦者的17 例患者作为对照组，余21 例为药物组。 对照组患者给予常规治疗，服用硝酸酯类药物、β 受体阻滞剂、阿托伐他汀、拜阿司匹林、低分子肝素等；药物组患者常规治疗基础上加用厄贝沙坦（商品名：安博维；德国赛诺菲制药公司；批号：4A285）150 mg 口服，1 次/d，治疗2 周。

1.3 观察指标

1.3.1 血清超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）水平 两组患者均于治疗前、治疗后第7 天、治疗后第14 天清晨采集空腹静脉血5 mL，检测血hs-CRP、Hcy 及血脂、肌钙蛋白和血尿酸等生化指标（由我院中心实验室完成）。

1.3.2 血清HGF 水平 采集各组患者治疗前、治疗后第7 天、治疗后第14 天空腹静脉血5 mL，注入预冷的干燥试管中，立即4℃、3000 r/min 离心10 min，分离血清，分装并置于-80℃冰箱保存，采用ELISA 法检测各组患者血HGF 水平（ELISA 试剂盒由美国R&D 生产），操作过程按照说明书进行。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0 统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者在年龄、性别、吸烟、糖尿病史等方面差异无统计学意义（P ＞0.05）。 见表1。

表1 两组患者一般资料比较[n（%）]

2.2 患者治疗前后血清hs-CRP、HCY 水平比较

药物组血hs-CRP 水平治疗后第7、14 天较治疗前均明显降低（P ＜0.05），治疗后第14 天时药物组血hs-CRP水平低于对照组（P ＜0.05）；血清Hcy 治疗后第14 天药物组较治疗前明显降低，且明显低于对照组（P ＜0.05）。 见表2、图1。

表2 两组患者治疗前后血清hs-CRP、Hcy 水平比较（±s）

表2 两组患者治疗前后血清hs-CRP、Hcy 水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后第14 天比较，△P ＜0.05；hs-CRP：超敏C 反应蛋白；Hcy：同型半胱氨酸

组别 hs-CRP（mg/L） Hcy（μmol/L）对照组（n=17）治疗前治疗后第7 天治疗后第14 天药物组（n=21）治疗前治疗后第7 天治疗后第14 天14.16±5.01 9.55±3.79 9.26±3.25 26.01±9.85 22.57±6.99 22.66±7.87 14.92±5.83 6.50±2.58*4.42±1.17*Δ 26.32±10.26 23.55±9.68 17.45±7.72*Δ

2.3 两组患者治疗前后血清HGF 水平比较

治疗后第7 天两组患者血清HGF 水平明显高于治疗前（P ＜0.05），但药物组血清HGF 水平低于对照组（P ＜0.05）；治疗后第14 天两组患者HGF 水平均较治疗后第7 天下降（P ＜0.05），但对照组及药物组间差异无统计学意义（P ＞0.05）。 见表3、图1。

3 讨论

图1 两组患者治疗前后血清超敏C 反应蛋白、同型半胱胺酸、肝细胞生长因子水平变化

表3 两组患者治疗前后血清HGF 水平比较[pg/mL，±s]

表3 两组患者治疗前后血清HGF 水平比较[pg/mL，±s]

注：与同组治疗前，*P ＜0.05 ；与同组治疗后第14 天比较，#P ＜0.05；与对照组第7 天比较，△P ＜0.05；HGF：肝细胞生长因子

组别 治疗前 治疗后第7 天 治疗后第14 天对照组（n = 17）药物组（n = 21）641.95±207.08 622.92±92.97 776.16±154.51*#680.76±86.83*△#658.62±197.58 604.96±90.68

心肌梗死后心肌纤维化的发生是心室重构的主要表现之一，可导致心脏收缩及舒张功能下降，严重影响患者的预后和生存率。厄贝沙坦作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能够调节神经内分泌系统，还可抑制炎性反应及炎症因子介导的细胞凋亡，影响心肌纤维化相关细胞因子，防止心肌肥厚及细胞外基质胶原沉积，有效延缓心室重构的发生。其中，对炎症因子及纤维化相关细胞因子的影响成为近年来防治心肌纤维化的研究热点。

心肌组织损伤可引起炎性反应及组织修复程序启动进而导致心肌纤维化。炎症在纤维化过程中不仅仅起着伴随作用，而且也参与了心肌纤维化的发生与发展[4]。 在对急性心肌梗死患者尸检中发现心肌组织存在炎性浸润，提示急性心肌梗死与炎症因子密切相关[5]。hs-CRP 是反映炎症的敏感指标，可作为判断急性心肌梗死预后的危险因子，降低hs-CRP 可使冠状动脉粥样斑块及血管内膜更加稳定[6-7]，而高水平的Hcy不仅参与了冠心病的病理过程，与冠状动脉斑块大小及不稳定性均具有一定的相关性[8-9]，文献报道血浆Hcy每升高4 μmol/L，心肌梗死相对危险性增加1.41 倍[10]。本实验中观察到厄贝沙坦治疗2 周后血清hs-CRP及Hcy 水平均较治疗前下降明显（P ＜0.05），厄贝沙坦组hs-CRP、Hcy 的水平低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05），提示厄贝沙坦可降低心肌梗死后血清hs-CRP、Hcy 水平。 两组患者治疗后第7 天血清hs-CRP、Hcy 的水平较治疗前降低，但厄贝沙坦组hs-CRP 水平均较治疗前下降明显（P ＜0.05），可见患者血清中hs-CRP 的水平用药1 周时即可明显降低，而Hcy 的抑制作用则在用药2 周时明显，厄贝沙坦对hs-CRP的抑制作用早于对Hcy 水平的影响，从而起到改善患者预后的作用。

HGF 是唯一的抑制纤维化的生长因子， 心肌梗死后坏死心肌触发炎性反应，导致促纤维化因子表达上调，随着神经内分泌系统的激活及炎性反应的刺激，血清与组织中HGF 的水平发生一系列的变化。 HGF及其受体在心脏早期发育过程中有一过性高表达，随后表达降低[11-12]，有文献报道厄贝沙坦可刺激心肌组织中HGF 的表达与生成[13-14]，心肌纤维化程度越重，心肌局部HGF 表达越低，由于负反馈效应，血循环中代偿性内分泌、旁分泌产生的HGF 增多，且受其他炎症介质的影响[15]。 张莉等[16]发现急性心肌梗死发生时炎性反应已启动，开始刺激血清HGF 升高，治疗后第7 天， 机体充分调动炎性反应的修复过程， 致血清HGF 升高更显著，治疗后第7 天时升高的血清HGF可能预示发生心室重构，本实验观察到，两组患者治疗后第7 天时HGF 的水平明显升高且与治疗前比较，差异有统计学意义（P ＜0.05），与上述文献报道相符；同时观察到厄贝沙坦药物组治疗后第7 天时HGF的水平明显低于对照组（P ＜0.05），而治疗后第14 天时两组HGF 的水平较治疗后第7 天时明显下降（P ＜0.05），但药物组与对照组差异无统计学意义（P ＞0.05），表明厄贝沙坦可降低心肌梗死患者早期血清HGF的水平，推测厄贝沙坦的心肌保护作用机制可能与抑制血清中HGF 的水平相关，进而预防了心肌纤维化的发生。

HGF 可通过抑制AngⅡ、TGF-β1等减少细胞外基质的生成，同时激活特异性降解细胞外基质成分的基质金属蛋白酶-1 活性，抑制成纤维细胞转化为成肌纤维细胞，调节细胞外基质生成和降解的平衡，HGF 的抗纤维化作用可能是其保护心脏的机制之一。 曲环等[17]通过实验观察到氯沙坦能降低自发性高血压大鼠血浆中HGF 的水平并同时促进组织中HGF的分泌。 厄贝沙坦可使心肌梗死患者早期血清中HGF 水平降低，但厄贝沙坦对心肌组织与血液中HGF水平影响是否一致尚不清楚。探讨厄贝沙坦对心肌梗死后患者血HGF 及炎症因子的影响，对明确梗死后心肌纤维化防治机制具有重要临床意义。

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