化疗及手术治疗对耐药性妊娠滋养细胞肿瘤的影响

丛丰辉 刘 佳 王晓彬▲

1.辽宁省大连市妇女儿童医疗中心，辽宁大连 116001；2.辽宁省肿瘤医院妇产科，辽宁沈阳 110042

由于妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）对化疗药物敏感，其也成为妇科恶性肿瘤中唯一采取化学药物治疗便可以治愈的肿瘤，治愈率甚至高达80%[1]。随着诊疗水平的不断提高，化疗药物的合理应用，使得GTN 患者治愈率也逐渐升高。但是仍然存在相当比例的患者，其化疗后治疗结果达不到预期目标，甚至病情会逐步恶化，最终导致患者死亡。 究其原因，主要是这部分患者对化疗产生了明显的耐药性。经文献报道，高达30%的高危性GTN 患者在接受合理规范化疗后都会产生耐药性[2]。 因此如何合理有效地解决GTN 的耐药性成为一个值得研究的问题。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从2004 年1～12 月中国医科大学第一附属医院收治的90 例GTN 患者中选择耐药性GTN 患者15例为研究对象，年龄21～50 岁，平均（31.7±3.9）岁。其中12 例侵蚀性葡萄胎患者和3 例绒毛膜癌患者，前者中Ⅰ期8 例，Ⅲ期4 例；后者Ⅰ期2 例，Ⅲ期1例。全部肿瘤患者均已化疗2～16 个疗程，平均（6.5±0.5）个。

1.2 诊断标准

①GTN 的诊断标准：患者葡萄胎排空后半年，出现阴道不规则流血，人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）居高不下，或者降后又升高，诊断为侵袭性葡萄胎；若患者葡萄胎排空后1 年或者宫外孕、流产后出现上述相应症状与体征，并结合组织学检查，可诊断为绒毛膜癌[3]。②分期标准：按照2002 年公布的新FIGO 分期，其包括解剖学分期与预后评分[4]。③耐药标准：GTN 耐药标准为化疗期间患者血清β-hCG 水平出现高平台期甚至升高不降，并且此过程持续≥2 个疗程，或者在化疗期间患者出现了转移病灶[5]。

1.3 治疗方法

1.3.1 药物治疗 所有患者均根据WHO 的预后评分标准[4]分为≥7 分的高危组和＜7 分的低危组。 高危组接受以5-氟尿嘧啶（5-FU）为主的联合化疗，低危组则只接受甲氨蝶呤或5-FU 等单体化疗药物治疗，若低危组的患者在采取同种抗肿瘤药化疗治疗期间连续2 个疗程后出现耐药， 则选取另外一种单一药物代替治疗， 若患者对两种药物的单一治疗均发生耐药，则采用药物联合治疗。 同时，对于无生育要求者，或者未发生新转移灶者， 在经过短期化疗控制基本病情后，患者的病灶如果出现明显萎缩，或者血清βhCG 降低，并几乎接近正常，此时可联合手术治疗，即根据患者病情行病灶剔除术， 或者行子宫全切除术，以缩短化疗疗程，降低药物治疗带来的副作用；手术方式的选择为对于病灶仅仅局限于子宫的患者可只采取病灶剔除术，但是如果病灶侵袭力强，导致子宫穿孔，并发大出血，或者腹腔内出血，应紧急行全子宫切除术。

1.3.2 护理方法 根据患者个体差异制订不同的化疗治疗方案，且治疗前给予适当护理关怀，护理人员在患者入院后要为其安排一个舒适安静的病房，定时进行病房消毒，嘱咐患者要勤换衣物，并保持口腔清洁。如患者对自身肿瘤的相关知识了解较少，护理人员应积极主动与患者沟通，了解其心理状况、病情和性格，综合评估其精神、生理、心理，以制订针对个体的合理护理方案。由于治疗前患者会产生恐惧、焦虑的情绪，这会对病情的发展以及日后的康复带来一定的负面影响，因此护理人员可介绍关于疾病治疗方面的医学专业知识并告知患者通过看电视、听音乐、读书等方式缓解其不良心理情绪， 提高其对疾病的认知度，改善护患关系，提高治疗效果，同时向患者讲解成功病例，提高其自信心，树立积极心态，主动配合治疗。 手术过程中给予护理关怀，核对患者的信息，并介绍周围的环境，减轻患者的心理压力。 实时监测患者的病情变化，询问其是否有不适症状；严格监测生命征的变化，若发现异常情况应立即向医生汇报。 术后严密检测其生命体征及引流管情况，将床位调至最佳角度以适应患者的要求。 嘱患者术后禁食高脂、高热量食物，建议其进食低盐、低脂食物，少吃多餐，禁止暴饮暴食，减轻肠胃负担，促进疗效。制订合适的康复锻炼计划，提高患者的免疫能力，使患者保持良好的情绪，禁烟酒，保持正常生活作息规律。

1.4 停药标准

依据FIGO 提出的停药标准[4]，低危组患者出现血清β-hCG 首次转阴后，应继续进行至少1 个疗程的治疗，如果患者出现血清β-hCG 水平下降较慢，或病灶出现扩散，则应继续化疗2～3 个疗程；高危组患者，血清β-hCG 水平首次出现转阴后应继续化疗3 个疗程，且第1 个疗程要采取联合化疗，之后治疗要依据患者情况可采用单体药物治疗。

1.5 疗效评估

化疗疗程结束到第18 天时，患者血清β-hCG 的水平下降不少于1 个对数为有效；血清β-hCG 的水平达到5.3 U/L 为降至正常。疗效判定标准[6]：参照WHO提出的统一标准进行判定，分为无效（NR）、部分缓解（PR）、完全缓解（CR），后两者均视为治疗有效。

1.6 随诊

严密随访治疗结束的患者，第1 年保证每月1次，随访12 次；1 年后每年随访4 次，第3 年后随访1 年1 次，持续随访2 年。 随访第1 年期间患者必须严格避孕，避孕目的及方法参照文献[3]。

2 结果

2.1 耐药性GTN 患者一般资料

15 例耐药性GTN 患者中，＜40 岁11 例，≥40 岁4 例；葡萄胎12 例，宫外孕2 例，流产1 例；妊娠终止到开始化疗时间：＜6 个月者12 例，6～12 个月者3 例；肺转移4 例；单药耐药11 例，多药耐药4 例。 见表1。

2.2 治疗情况

15 例耐药GTN 患者在积极护理的前提条件下，采取单体药物治疗者10 例， 化疗联合手术治疗者为5 例，经腹全子宫切除术者3 例，子宫病灶剔除术+子宫重建术者1 例，全子宫联合双侧附件切除术者1例。1 例患者在选用5-FU 方案治疗时出现完全缓解。 低危组10 例患者对5-FU 产生耐药， 其中8 例患者改用联合化疗，2 例改用EMA-CO 方案， 均得到缓解。高危组患者4 例，其中1 例患者因不能耐受药物副作用而改为单药5-FU 联合手术治疗方案；3 例改为EMA-CO 方案，其中2 例完全缓解，1 例高危绒癌患者EMA-CO 耐药，行EMA-EP 方案化疗联合手术治疗，达到完全缓解。 在积极护理与治疗的情况下，无论单体药物治疗还是化疗联合手术治疗，患者完全缓解率均达到100%。

表1 耐药性滋养细胞肿瘤患者的临床资料情况

2.3 术后及预后情况

患者出院以后，对其进行随访，随访时间截止2011 年12 月，全部患者均随访0.5～9 年，其中3例治疗半年后失访。 12 例患者达到完全缓解， 即使存在肺转移，经过治疗后其肺部转移病灶也已消失。 见表2。

表2 手术及术后随访情况

3 讨论

3.1 临床特点

GTN 是育龄妇女中常见的一种恶性肿瘤，本课题中年龄＜40 岁者为13 例，符合GTN 的总体发病规律。本研究15 例耐药性GTN 的患者中，13 例来源于葡萄胎，可见耐药性GTN 患者大多数来源于葡萄胎。12例侵蚀性葡萄胎中，10 例为终止妊娠后6 个月内发病，可见耐药性患者的发病时间符合客观规律，但要特别注意继发于宫外孕与流产的绒癌患者，其发病时间相对早，且高耐药。GTN 的转移途径主要是经血道转移，最常见的远处转移部位是肺脏，高达80%，其转移发生时间早且广泛[3]。 本组数据中，4 例发生肺转移，主要原因可能是病例数较少，导致误差明显偏大，但是绒癌患者的肺转移率高确是与报道一致，治疗时应注意远处转移灶，做好治疗准备。

3.2 化疗

对于高危和耐药性GTN 患者，采用5-FU 为主的联合化疗方案治疗，其CR 可达75%。 对于高危或者耐药GTN 患者，其能够耐受的有效的治疗方式为EMA-CO 联合化疗方案。 Escobar 等[7]报道的采用EMA-CO 方案治疗的45 例高危或耐药患者中， 其中32 例患者（71%）治疗有效，有9 例（20%）患者产生耐药。 本组结果显示，低危组10 例对5-FU 产生耐药，其中8 例患者改用联合化疗，2 例改用EMA-CO 方案，均得到缓解；高危组1 例患者不能耐受药物副作用而改为单药5-FU 联合手术治疗；3 例改为EMACO 方案，其中2 例患者完全缓解，提示无论是5-FU为主的联合化疗还是EMA-CO 化疗均能使低危耐药的患者缓解，与文献报道[7]，报道不太一致，可能原因是高危患者数太少，误差特别大，但是总的结果显示，5-FU 为主的联合化疗方案对低危耐药性患者可产生良好疗效，EMA-CO 化疗方案对高危耐药性患者有明显效果。

如果患者在使用EMA-CO 方案后发生耐药，可以采用三线化疗方案，其是以铂类为主的多药联合化疗方案。 有报道称，以EMA-EP 方案为主联合或不联合手术治疗能够有效治疗对EMA-CO 产生耐药的患者，其有效率高达70%[8]。Mao 等[8]针对18 例耐药性肿瘤患者采取EMA-EP 方案治疗，其中有11 例患者对EMA-CO 耐药， 但改用EMA-EP 方案后9 例患者完全缓解，同时使用EMA-CO 治疗后复发的患者中，在改用EMA-EP 方案后有3 例患者完全缓解[9]。 本课题中存在1 例高危绒癌患者对EMA-CO 方案产生耐药，后行EMA-EP 方案化疗联合手术治疗，患者完全缓解。 可见EMA-EP 方案能够有效地治疗对EMACO 方案耐药的患者。

3.3 手术

手术治疗对于耐药或复发的GTN 患者其作用不容忽视。 耐药的GTN 患者多数为生育期妇女，进行肿瘤治疗时保留患者的生育功能十分重要。 本课题中1例患者对5-FU 耐药，之后改用5-FU 联合长春新碱联合更生霉素三联方案后，因其不能耐受化疗带来的副作用而又改为5-FU 联合长春新碱治疗，其副作用依然存在，而且未见好转，于是选择手术治疗，术后患者血清β-hCG 水平逐步降至正常。 由于治疗后随访失败，未能获得远期治疗的结果，但是目前为止许多文献报道联合化疗的基础上实行手术治疗能够对耐药的患者产生明显的疗效[5，9-12]。 因此，采取子宫病灶切除术对于有生育要求的年轻女性是一个理想的治疗选择[9]。

研究表明，在对患者进行仔细评估后，如果患者不存在宫外病变，只是单一的产生耐药，子宫切除术便可以缓解[5]，但这类患者数比较少，样本量不足。 本课题患者中有3 例行全子宫切除术，1 例行全子宫联合双附件切除术，4 例患者均获缓解。 由此可以得出结论：对于耐药性GTN 患者，子宫切除术是有效、安全的治疗方式。

GTN 易发生血道转移， 发生肺转移的比例接近75%，其中发生转移的患者中接近90%的患者可以通过化疗方案得到治愈[13-14]。 本组课题中4 例发生肺转移， 并且只采用化疗而均没有实行肺部手术治疗，出院半年后检查患者肺部，发现病灶都已消失，说明耐药患者在发生肺部转移的情况下，大多数也可以通过化疗达到治愈，而不需要手术治疗。 但是不足之处在于样本数量少，随访时间长短不同，在随访期间还未见复发的患者。 但有的资料却建议通过补救化疗后，即使患者的血清β-hCG 下降至正常水平， 仍需选择肺部手术， 这是因为患者血清β-hCG 水平虽然恢复正常，但是在检查切除的肺叶时，仍然发现近33.33%的患者肺组织中存在活的肿瘤细胞，如果这些肿瘤病灶不予以彻底切除，将来可能会复发[15-17]。手术前后患者常在心理上会产生很大的心理负担，更有甚者出现恐惧、焦虑、沮丧等严重心理反应，这在患者接受治疗时会产生一定的负面影响。因此对患者提供人文关怀护理，不仅能帮助其了解相关疾病的知识，还能增加患者对治疗的信心，消除其不良心理，使其积极配合治疗，从而缩短综合治疗的时间，减少医疗费用，提高手术效果。 因此，耐药性GTN 患者发生肺转移后，实行肺叶切除术，在采取积极护理与治疗后，患者的预后良好[18-20]。 可见对于耐药性GTN 患者，特别是发生了转移之后，采取化疗后的手术治疗能够提高耐药患者的治疗效果。

肿瘤治疗失败的重要原因在于耐药性的产生，而且到目前为止，对于耐药性还没有十分确切的治疗方法，另外目前患者例数相对较少，不能做到大规模的前瞻研究，因此，结合相关文献报道以及前人的经验总结，再加上临床上诊疗水平、技术的提高，为日后提高对耐药性肿瘤的治疗提供强有力的保障。

[1] Wang J，Short D，Sebire NJ，et al. Salvage chemotherapy of relapsed or high-risk gestational trophoblastic neoplasia（GTN）with paclitaxel/cisplatin alternating with paclitaxel/etoposide （TP/TE） [J]. Ann Oncol，2008，19（9）：1578-1583.

[2] Lurain JR. Pharmacotherapy of gestational trophoblastic disease [J]. Expert Opin Pharmacother，2003，4（11）：2005-2017.

[3] 丰有吉，沈铿.妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2011：362-366.

[4] Pecorelli S，Ngan HYS，Hacker NF，et al. Staging classifications and clinical practise guidelines for gynecologic cancers [J]. Int J Gynecol Obstet，2000，70：207-312.

[5] 冯凤芝，向阳，曹杨，等.手术联合化疗治疗耐药性GTN的疗效分析[J].中华妇产科杂志，2008，43（10）：728-731.

[6] 孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册[M].5 版.北京：人民卫生出版社，2007：147-156.

[7] Escobar PF，Lurain JR，Singh DK，et al. Treatment of highrisk gestat ional trophoblastic neop lasia with etoposide，methotrex ate，actinomycin D，cyclophosphamide，and vincristine chemotherapy[J].Gynecol Oncol，2003，91（3）：552-557.

[8] Mao Y，Wan X，Lv W，et al. Relapsed or refractory gestational trophoblastic neoplasia treated with the etoposide and cisplatin/ etoposide，methotrexate，and actinomycin D（EP-EMA）regimen [J]. Int J Gynaecol Obstet，2007，98（1）：44-47.

[9] Rojas-Espaillat L，Houck KL，Hemandez E，et al. Fertility-sparing surgery for persistent gestational trophoblastie neoplasia in the myometrium：a ease report [J]. J Reprod Med，2007，52（5）：431-434.

[10] 唐梅艳，唐冬艳.两种化疗方案治疗恶性滋养细胞肿瘤应用分析[J].中国当代医药，2012，19（5）：166，168.

[11] 雷呈志，向阳.滋养细胞肿瘤动脉化疗的临床应用[J].实用妇产科杂志，2006，22（8）：456-458.

[12] 顾宇，范辰辰，冯凤芝，等.FAV 方案和FAEV 方案作为初始方案治疗高危型GTN 的疗效比较[J].实用妇产科杂志，2015，31（3）：189-193.

[13] 王永学，冯凤芝，向阳，等.耐药性GTN 肺转移患者血β-HCG 正常后肺叶切除术的价值探讨[J].实用妇产科杂志，2010，26（11）：849-852.

[14] 王景贵，高文萍，王雨红，等.胎盘部位滋养细胞瘤（PSTT）的病理变化及鉴别诊断[J].中国当代医药，2010，17（28）：80，83.

[15] 张晓燕，李婵.米非司酮配合化疗药治疗侵蚀性葡萄胎30 例临床分析[J].中国当代医药，2013，20（18）：82-83.

[16] 郑丽娥，曲军英.恶性滋养细胞肿瘤34 例临床分析[J].中国医药导报，2012，9（24）：158-159.

[17] 沙阿代提·吾甫尔，布海切木·卡德尔，古丽娜·阿巴拜克力，等.三种方法治疗滋养细胞肿瘤的疗效评价[J].中国现代医生，2015，53（23）：44-46，49.

[18] Shrivastava S，Kataki AC，Barmon D，et al. Gestational trophoblastic neoplasia：a 6 year retrospective study[J].South Asian J Cancer，2014，3（1）：33-37.

[19] 张彤艳，周虎，韩新彦，等.彩色多普勒超声在早期诊断滋养细胞肿瘤中的应用价值[J].中国医药导报，2012，9（7）：81-82.

[20] 曾淑妍，王志龙，黄晓星，等.妊娠疾病的MRI 诊断及病理对照[J].中国医药科学，2013，3（8）：115-116，122.