培美曲塞或吉西他滨联合卡铂治疗老年晚期非小细胞肺癌临床对照研究

高 莹，马 壮

(中国人民解放军沈阳军区总医院呼吸与重症医学科，辽宁 沈阳 110016)

肺癌发病率和死亡率位居全部恶性肿瘤的首位，严重威胁着人类健康，其中约有80%为非小细胞肺癌(NSCLC)，70% ～80%患者在确诊时已属晚期，失去手术治疗时机[1]。以培美曲塞和吉西他滨等为代表的第3 代化学治疗(简称化疗)药物能使患者明显受益，联合铂类药物化疗已成为当前治疗中晚期肺癌的一线方案[2]。调查发现，我国约有50%的肺癌患者，确诊时年龄大于65 岁[3]。老年患者机体各项功能减退，且多合并基础性疾病，对药物耐受性较差。卡铂是第2 代铂类抗肿瘤药物，临床疗效与顺铂相当，但胃肠道反应与顺铂相比较轻，患者耐受性好[4]。本研究旨在观察培美曲塞联合卡铂与吉西他滨联合卡铂一线治疗老年晚期NSCLC的临床疗效及毒副作用，探讨更加适合老年患者的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我科2009 年1 月至2013 年6 月收治的肺癌患者64 例，均经病理组织学或细胞学证实为晚期NSCLC，研究方案经医院医学伦理委员会批准。纳入标准:NSCLC 患者，年龄不低于70 岁;参照美国癌症联合委员会(第7 版AJCC)分期标准，属Ⅲb/Ⅳ期;近3 个月未接受放射治疗(简称放疗)，近1 个月未接受化疗;预计生存期不少于3 个月，至少能完成2 个周期以上化疗方案;心、肝、肾功能基本正常;签署知情同意书。患者按入院顺序编号，采用随机数字表法分为观察组和对照组，各32 例。观察组中，男19 例，女13 例;年龄70 ～81 岁，平均(73.3±3.8)岁;对照组中，男20 例，女12 例;年龄70 ～80 岁，平均(72.7±3.6)岁。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

观察组予注射用培美曲塞二钠(齐鲁制药有限公司，国药准字H20060672，规格为每支含培美曲塞0.2 g)500 mg/m2和卡铂400 mg/m2，第1 天静脉滴注;对照组予注射用盐酸吉西他滨(南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20093403，规格为每支含吉他西滨0.2 g)1 000 mg/m2，第1，8 天静脉滴注，卡铂400 mg/m2，第1 天静脉滴注。两组均以21 d 为1 个周期。两组患者用药前均给予昂丹司琼预防性止吐;观察组用药前1 周开始补充叶酸及维生素B12，叶酸补充至治疗周期结束，维生素B12每3 周肌肉注射1 次;用药前1 d、当天及用药后1 d 给予地塞米松4 mg 口服，1 次/日。两组患者均治疗2 个周期后评价疗效。

1.3 疗效评价标准

参照实体瘤疗效评价标准(RECIST)，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)，以前两项计为总有效。以前三项计算疾病控制率(DCR)。毒副反应参照美国国立癌症研究所(NCI-CTC3.0)标准进行评价。

1.4 统计学处理

应用SPSS 16.0 统计软件进行分析。计数资料用百分比表示，采用χ2检验;生存分析采用Kaplan-Meier 分析。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

两组患者治疗有效率及疾病控制率比较，均未见明显差异(P ＞0.05)。见表1。

2.2 生存分析

观察组和对照组患者的中位生存时间均为11.0 个月，平均生存时间分别为12.0 个月和11.8 个月，差异无统计学意义(χ2=0.008，P=0.929)，见图1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)，n=32]

图1 两组Kaplan-Meier 生存分析

2.3 毒副反应

两组主要毒副反应为血液学毒性和胃肠道反应。观察组粒细胞减少、血小板降低及胃肠道反应(Ⅲ～Ⅳ级)的发生率显著低于对照组(P ＜0.05)，见表2。

表2 两组患者毒副反应比较

3 讨论

培美曲塞和吉西他滨作为第3 代抗肿瘤药物，均被美国食品药物管理局(FDA)批准用于NSCLC 一线治疗。培美曲塞是一种多靶点抗叶酸制剂，主要通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而达到抑制肿瘤生长的目的[5]。体外研究发现，培美曲塞还能抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶(GARFT)的活性，使细胞分裂停留在S 期，抑制肿瘤细胞的增殖[6]。Manegold 等[7]的一项Ⅱ期临床研究显示，培美曲塞联合顺铂治疗NSCLC 的有效率为39%，中位生存期为10.9 个月，且患者耐受性良好。吉西他滨为细胞周期特异性抗肿瘤药，主要杀伤处于S 期的细胞并阻断细胞增殖由G1期向S 期过渡[8]。Hasegawa 等[9]的研究显示，吉西他滨联合卡铂治疗进展期NSCLC 的中位生存期为11.8 个月，主要的不良反应是血液毒性和骨髓移植。

近年的研究显示，年龄不是影响患者化疗疗效、生存时间及耐受性的关键因素，老年患者可考虑行姑息性化疗[10]。老年患者身体各器官功能减退，对药物耐受性较差。对老年患者选择疗效确切、毒副作用相对较弱的化疗方案是提高老年患者治疗疗效、改善生活质量的关键，也是临床研究的重点。

本研究结果显示，两组患者在治疗有效率和疾病控制率方面未见明显差异，中位生存时间均为11.0 个月，提示培美曲塞联合卡铂与吉西他滨联合卡铂一线治疗老年NSCLC 疗效相当，这与Spigel 等[11]的研究结论基本一致。本研究中两组主要的毒副反应为血液学毒性和胃肠道反应，多为Ⅰ～Ⅱ级，其中观察组在粒细胞减少、血小板降低及胃肠道反应(Ⅲ～Ⅳ级)的发生率显著低于对照组，说明培美曲塞联合卡铂在老年NSCLC 治疗中毒副反应相对较轻，与吉西他滨联合卡铂相比更安全。一项前瞻性多中心随机对照试验[12]将1 725 例晚期NSCLC 患者随机分为培美曲塞联合顺铂治疗组和吉西他滨联合顺铂治疗组，经过6 个周期治疗，结果显示，两组中位生存时间均为10.3 个月，临床疗效相近。施勋等[13]对35 例NSCLC 患者采用培美曲塞联合卡铂化疗(PC 组)，并与同期行吉西他滨联合卡铂化疗(GC 组)的患者进行对比，结果显示，PC 组患者1 年、2 年生存率分别为48.6%和11.4%，GC 组分别为45.7%和11.4%，两组中位生存期分别为11 个月、10 个月，均未见明显差异，而PC 组的毒性反应明显低于GC 组，也证实了培美曲塞联合卡铂的毒副反应低于吉西他滨联合卡铂。

综上所述，培美曲塞联合卡铂与吉西他滨联合卡铂一线治疗老年NSCLC 的临床疗效相当，但培美曲塞联合卡铂毒副反应相对较轻，更适合老年NSCLC 患者。

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