99m Tc-MDP 骨显像预测唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移的骨修复效果的初步研究

李晓敏 张万春 安彩霞

乳腺癌是危害女性健康的最常见的恶性肿瘤，其骨转移发生率很高，可达70%左右，且多为溶骨性骨转移［1］。乳腺癌骨转移后的5 年生存率约20%［2］。溶骨性骨转移引起的骨折可增加患者的死亡风险，因此临床上应积极治疗骨转移［3］。根据恶性肿瘤骨转移治疗专家共识，双膦酸盐已成为溶骨性骨转移患者的基础用药，唑来膦酸作为第3 代双膦酸盐类药物的代表，在临床应用广泛，但目前缺乏有效预测疗效方式，导致部分患者对治疗反应较差，少部分出现病情进展［4，5］。

为了使双膦酸盐治疗适应证选择更合理，避免延误不适合唑来膦酸治疗患者的病情，笔者期望找到一种预测其骨修复作用的方法。众所周知，99mTc-MDP骨显像可以显示全身骨骼代谢状态，反映了骨骼的成骨性活跃程度［6］。因此笔者认为99mTc -MDP 骨显像可以反应骨骼的修复功能，从而对二膦酸盐的骨修复效果起到一定的预测作用。该研究旨在探讨99mTc -MDP 骨显像是否能对双膦酸盐的骨修复效果进行预测。现将研究结果报道如下。

对象与方法

1.病例选择标准：原发肿瘤均经病理确诊为乳腺癌，骨转移均经全身骨显像及SPECT/CT 融合显像检查，首次证实均为溶骨型骨转移。患者均为女性，年龄23 ～74 岁。

2.治疗方法及随访方式： 骨显像后患者均接受唑来膦酸治疗，治疗方案为唑来磷酸4mg 加入生理盐水100ml 静脉注射15min，每30 天1 次，持续治疗6 次，末次治疗后行全身骨显像及SPECT/CT 融合断层显像。

3.检查方法［7］： ( 1) 仪器： SPECT/CT 采用GE Discovery NM/CT670，同机CT 为诊断级别16 排螺旋CT。(2) 全身骨显像方法： 常规标记制备99mTc - MDP，静脉注射( 740 ～1110)MBq，嘱患者多饮水、多排尿，3h 后行前、后位全身图像采集，显像速度12 ～20cm/min，99Mo-99mTc 发生器由原子高科股份有限公司提供，MDP 药盒由北京欣科思达医药科技有限公司生产。配置低能高分辨率准直器，能窗20%，能峰140keV，矩阵256 ×1024，放大倍数1.0。(3) SPECT/CT 融合断层显像方法：确定显像野位置后先行SPECT 断层显像，矩阵128 ×128，连续采集360°，双探头各旋转180°，每帧12s，共采集32 帧，随后自动对位行CT 显像，矩阵256 ×256，显像层厚5mm。CT 显像参数：120kV，80mA，25rn/s 进床速度，层厚3.75mm。(4) 图像重建与融合： 图像重建与融合采用Volumetrix MI Evolution for Bone 软件，不作衰减校正，Butterworth 滤波函数，截止频率6.0，直接获得SPECT、CT 及二者融合的横断位、矢状位、冠状位和3D 图像，重建后的SPECT 与CT 图像的矩阵及像素大小、有效帧数完全相同。

4.影像分析：(1) 溶骨型骨转移的诊断标准： 由2 名有经验的医师阅片。骨显像根据病变部位出现明显高于或低于对侧或邻近骨组织的异常放射性浓聚区或稀疏缺损区为阳性表现；CT 显像根据局部骨组织结构及密度改变判定骨质破坏。骨显像阳性，排除手术、创伤、骨折、骨岛等良性病变，CT 有骨质破坏和( 或) 软组织肿块，诊断为溶骨性骨转移。(2) 视觉阅片和半定量分析：影像判读依据参考文献［7］。半定量分析采用靶/非靶比值( T/NT) ，测量入选病例疗前全身骨显像中骨转移病灶计数的T/NT，即单位时间活度下的总计数( return on injection，ROI) 比值，反映局部骨代谢活性。在治疗前骨显像上勾画病灶的感兴趣区，并复制相同大小ROI 至相邻( 中轴骨)或对侧骨( 非中轴骨) 的相应部位，求病灶与对照部位的ROI平均单位像素放射性计数，并计算二者的T/NT 比值。同时测量该部位治疗前后2 次的CT 值，感兴趣区选择同一层面，相同部位及相同面积。计算CT 值变化，△CT=CT疗后-CT疗前。

结 果

1.视觉判读结果：20 例乳腺癌骨转移患者，治疗前骨显像共发现30 处溶骨性骨转移病灶，其中放射性浓聚处25 处(83.3%) ，放射性稀疏或缺损区5 处(16.7%) 。

2.治疗前后CT 值及治疗前T/NT 值： 治疗前的T/NT 比值水平的平均值为2.430 ±0.952； 治疗后病灶CT 值水平425 ±152HU，高于治疗前120 ±73HU，差异有统计学意义( t =9. 96，P ＜0. 01) ； 治疗前后△CT 值水平为321 ±181HU。

3.统计学方法：(1) 相关性分析示△CT、疗前T/NT 呈高度正相关( r =0.887，P ＜0.01) ，详见图1。(2) 骨显像浓聚组与非浓聚组患者治疗前后△CT 值的比较：放射性浓聚处25 处(83.3%) ，为浓聚组，放射性稀疏或缺损区5 处( 16.7%) ，为非浓聚组。因不符合正态性分布，采用Wilcoxon 检验，结果示两组差异有统计学意义( W =15，P =0.001) ，浓聚组治疗前后△CT 值明显高于非浓聚组，详见图2。

图1 乳腺癌溶骨性骨转移灶唑来膦酸治疗后△CT 值与治疗前T/NT 相关性分析

图2 骨转移病灶双膦酸盐治疗前后对比图像

讨 论

在美国临床肿瘤学会发布了2011 年ASCO 乳腺癌骨转移治疗共识与指南中，首次将乳腺癌骨转移基本治疗药物命名为骨改良药( bone -modifying agent，BMA) ，唑来膦酸作为标准骨改良剂纳入指南，再次充分肯定其对骨转移的疗效，但是目前尚无有效预测疗效的方式［8］。

骨显像剂99mTc -MDP 亲骨性极强，主要通过化学吸附与离子交换被骨摄取，优点是对肿瘤早期诊断比X-CT 检查可早3 ～6 个月发现病灶。同时可以显示全身骨骼代谢状态，反映骨骼的成骨性活跃程度，代表了骨骼的修复功能，从而对双膦酸盐的骨修复效果起到一定的预测作用［6，9～11］。针对骨显像预测双膦酸盐的骨修复效果，国内外尚无相关研究。本研究显示，浓聚组△CT 明显高于非浓聚组，同时疗前T/NT 比值及△CT 值呈正相关，说明疗前骨显像浓聚病灶的骨修复效果较好，且骨修复效果正比于骨显像浓聚程度。

本研究结果表明，全身骨显像可作为唑来膦酸疗前预测骨修复效果的方法，而99mTc -MDP SPECT/CT同机融合显像可作为唑来膦酸骨修复效果的评价及随访方式。患者治疗前骨显像浓聚者使用唑来膦酸骨修复效果较好，无浓聚者使用骨修复效果较差。究其原因可能为骨转移病灶经历3 个时期，即反应期、增殖期及稳定期［12］。反应期与增殖期骨质代谢旺盛，显像剂及唑来膦酸均摄取较高，因此溶骨性病灶修复较好，表现为治疗后病灶CT 值明显增高； 而稳定期时骨质代谢与正常骨组织基本一致，因此显像剂及唑来膦酸均摄取不高，因此治疗后修复较差，治疗后CT 值无明显改善。本研究结果表明，99mTc -MDP骨显像可为乳腺癌溶骨性骨转移唑来膦酸治疗的骨修复效果提供了有效预测方法，对于骨质代谢增高的病灶推荐使用唑来膦酸治疗，反之不推荐，而建议使用其他治疗方法。由于病例数较少，随访时间短，需要进行大样本的研究印证。

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5 恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识专家组. 恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识［M］. 北京： 中国协和医科大学出版社，2007： 11 -12

6 李少林，王荣福. 核医学［M］. 8 版. 北京： 人民卫生出版社，2013：136 -137

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8 Van Poznak CH，Von Roenn JH，Temin S，et al. American society of clinical oncology clinical practice guideline update： recommendations on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer［J］.J Oncol Pract，2011，7(2) ：117 -121

9 乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家组. 乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识( 2008 版) ［J］. 中国肿瘤杂志，2009(2) ：156 -159

10 Gnant M. Role of bisphosphonatesin postmenopausal women with breastcancer［J］. Cancer Treatment Riview，2014，40 ( 3) ： 476 -484

11 Mortimer J，Mendelsohn M. Improving the use of intravenous bisphosphonatesin women with breastcancer metastatic to bone［J］. J Natl Compr Canc Netw，2014，12(40) ：51 -52

12 Kaiser T，Teufel I，Geiger K，et al. Bisphosphonates modulate vital functions of human osteoblasts and affect their interactions with breastcancer cells［J］. BreastCancer Res Treat，2013，140 (1) ： 35 -48