小剂量辛伐他汀对心肾综合征患者心、肾功能的影响

王治 严虹黄进▲

1.东南大学医学院附属南京市胸科医院心内科，江苏南京210029；

2.东南大学医学院附属南京市胸科医院检验科，江苏南京210029

小剂量辛伐他汀对心肾综合征患者心、肾功能的影响

王治1严虹2黄进1▲

1.东南大学医学院附属南京市胸科医院心内科，江苏南京210029；

2.东南大学医学院附属南京市胸科医院检验科，江苏南京210029

目的观察心肾综合征（CRS）患者服用小剂量辛伐他汀后心、肾功能的变化。方法选择2012年1～12月在东南大学医学院附属南京市胸科医院门诊和病房住院的CRS患者56例，患者每晚睡前服用辛伐他汀10 mg，连续服用8周。入选后次日清晨及治疗第8周清晨抽取空腹静脉血，采用全自动生化分析仪检测患者空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）浓度；根据纽约心功能分级（NYHA）及心脏超声评判患者心功能。结果治疗前后患者FBG、TC、LDL-C、HDL-C、左心房内径、左心室射血分数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后NYHA分级、BUN、Cr、评估的肾小球滤过率及左室舒张末期内径与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。结论小剂量辛伐他汀能够改善CRS患者的心、肾功能。

辛伐他汀；心肾综合征；心功能；肾功能

近年来，部分心力衰竭（heart failure，HF）患者出现肾功能不全的现象引起研究人员的注意，将之称为心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）。广义CRS指心和肾中一个器官对另一个器官的功能损害不能进行代偿，最终导致心功能和肾功能的共同损害。狭义的CRS是指心力衰竭引起的进行性肾功能损害，并导致肾功能不全，临床上狭义CRS相对发生率高。心力衰竭患者一旦合并肾功能不全，病死率和病残率将增加，因此探讨CRS的发生机制，探索有效的预防和治疗措施成为目前的研究热点[1-2]。他汀类是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能有效减少血浆总胆固醇（total cholesterol，TC）含量，尤其是低密度脂蛋白-胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）含量，显著降低患者冠心病的发病率和病死率[3]。近年来，他汀类具有独立于调脂作用之外的潜在益处引起研究人员的关注[4]。本研究拟通过给予CRS患者小剂量他汀类药物干预，观察患者心、肾功能在干预前后的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取2012年1～12月在东南大学医学院附属南京市胸科医院（以下简称“我院”）门诊和病房住院的心力衰竭合并肾功能不全患者56例，入选者均符合CRS诊断标准[5]。其中男35例，女21例，平均年龄（68±11）岁。根据纽约心功能分级（NYHA）标准[6]，Ⅱ级24例，Ⅲ级26例，Ⅳ级6例；合并轻度肾功能不全者35例，中度肾功能不全者19例，重度肾功能不全者2例，根据慢性肾脏病临床实践指南[7]及肾小球滤过率评估公式，评估的肾小球滤过率（evaluate glomerular filtration rate，eGFR）：60 mL/（min·1.73 m2）＜eGFR≤90 mL/（min·1.73 m2）为轻度；30mL/（min· 1.73 m2）＜eGFR≤60 mL/（min·1.73 m2）为中度；eGFR≤30 mL/（min·1.73 m2为重度。所有患者入选时正在接受强心、利尿、扩血管等常规药物治疗，病情稳定4周以上；最近6周无急性心肌梗死、不稳定性心绞痛或感染性疾病；无其他严重的合并症；无器质性肝脏疾病及明显肝功能异常；不合并血液系统、肿瘤及自身免疫性疾病；患者入选前4周未服用过他汀类药物。本研究获得我院医学伦理委员会批准，所有入选者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 记录一般临床资料入选者年龄、身高、体重、腰围、血压等根据公式eGFR=175×[肌酐（mg/dL）]-1.234×[年龄（岁）]-0.179×性别（男=1，女=0.79），计算患者的eGFR。所有患者入院后次日睡前开始服用辛伐他汀（杭州默沙东制药有限公司）10 mg/次，1次顿服，共8周。住院期间或门诊随访时记录患者一般临床资料及血常规、尿常规、粪常规、血清生化及心电图、心脏彩超等检查资料。

1.2.2 生化检测及心脏彩超检查入院后次日及服用他汀第8周清晨时抽取空腹静脉血4 mL，采血前24 h禁高脂饮食及饮酒，禁食12 h以上；离心后取血清应用OLMPUS全自动生化分析仪检测空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、TC、LDL-C、高密度脂蛋白-胆固醇（high-density lipoproteincholesterol，HDL-C）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）浓度；所有患者在开始服用辛伐他汀前及治疗8周后进行心脏彩色多普勒检查（惠普），左室长轴二腔切面分别测定左心房内径（left atrial，LA）、左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic，LVd）及室间隔、左室后壁厚度，应用Teich法测定左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3 统计学方法

采用SAS 12.6统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 辛伐他汀治疗前后患者血脂、空腹血糖水平的变化

CRS患者服用小剂量辛伐他汀8周后，患者空腹血糖与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），患者TC、LDL-C水平较治疗前略有降低，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 辛伐他汀治疗前后患者血脂、血糖水平的变化

表1 辛伐他汀治疗前后患者血脂、血糖水平的变化

注：TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白-胆固醇；FBG：空腹血糖

治疗前治疗后t值P值4.61±0.99 4.54±0.88 0.5898 0.5577 2.77±0.82 2.74±0.75 0.3104 0.7574 1.52±0.70 1.56±0.65 0.3649 0.7165 1.26±0.34 1.18±0.29 1.5699 0.1222 5.43±0.95 5.46±1.11 0.2312 0.8179

2.2 辛伐他汀治疗前后患者心、肾功能的变化

CRS患者服用小剂量辛伐他汀后NYHA分级、BUN、Cr与治疗前比较显著降低，差异均有高度统计学意义（P＜0.01）；eGFR显著增高，差异有高度统计学意义（P＜0.01）；LVd与治疗前比较显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；LA、LVEF与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

3 讨论

长期以来，临床发现心脏疾病患者常伴有肾脏损害，而肾脏疾病患者也常伴有心脏病变，当二者同时受损时，对患者预后产生严重的影响，因而CRS引起临床高度重视。2004年美国国立卫生研究院国家心肺和血液研究所首次提出CRS的定义，即充血性心力衰竭并发肾功能恶化且使心力衰竭治疗受限的情况。心力衰竭是各种器质性心脏病的终末阶段[6]。随着社会人口老龄化和心血管病患者生存时间的延长，心力衰竭患病率逐渐升高，流行病学调查结果显示我国慢性心力衰竭发病率约为1%。心力衰竭不仅成为危害患者健康的主要原因之一，也给国家造成巨大的医学和社会负担。加强心力衰竭防治是预防CRS发生的根本措施。

表2 辛伐他汀治疗前后患者心、肾功能的变化（x±s，n=56）

随着临床实践对CRS研究的深入，目前将CRS分为5个亚型：Ⅰ型即急性CRS，指急性心功能障碍导致急性肾损伤，其特点是急性心力衰竭引起肾功能迅速恶化，导致急性肾损伤。根据病因及临床特点Ⅰ型CRS可进一步分为4种亚类，分别为原发心脏损伤导致原发肾脏损伤、原发心脏损伤导致慢性肾脏损伤急性加重、慢性心功能不全急性加重导致原发肾脏损伤、慢性心功能不全急性加重导致慢性肾功能不全急性加重、Ⅱ型即慢性CRS，指慢性心功能不全导致慢性肾脏病进行性恶化。Ⅲ型即急性肾心综合征，指原发性肾脏功能急剧恶化导致的急性心功能不全。Ⅳ型即慢性肾心综合征，指慢性原发性肾脏疾病导致心功能下降、左心室肥厚、左心室舒张功能减退和/或不良心血管事件增加。Ⅴ型即继发性CRS，指急性或慢性全身性疾病导致的心肾功能同时不全，如败血症、糖尿病、系统性红斑狼疮、淀粉样变性和血管炎等[7-11]。

目前，关于CRS的病理生理学机制尚未完全阐明。过度激活的神经-体液系统，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）和交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）参与充血性心力衰竭（congestive Heart Failure，CHF）的发生、发展是CRS的重要病理生理机制。大量研究表明，RAAS的激活可使血管紧张素Ⅱ水平增加，血管紧张素Ⅱ可增加肾小球入球小动脉和出球小动脉的血管紧张度，以出球小动脉为主，因而增加了肾小球毛细血管压力和滤过分数，同时损伤了肾小球滤过屏障对大分子物质的选择性。此外，长期的SNS过度激活可刺激肾素释放，通过RAAS促使CRS的发生[11-12]。因此，加强CHF的预防、早期应用RAAS系统抑制剂、积极治疗和尽快纠正心力衰竭是预防CRS发生的根本措施。

目前尚无指导CRS治疗的有效循证医学证据。近来，他汀类具有独立于调节血脂作用之外的潜在益处，引起研究人员的关注。有研究提示，他汀类具有恢复心脏自主神经功能、抑制RAAS系统以及抑制炎症因子TNF-α、IL-6等作用，从而在CHF防治中发挥重要的作用[14]。一项荟萃分析显示他汀类能减轻CHF患者的左室重构、改善心脏收缩功能[15]。本研究对56例CRS患者的结果分析显示，服用小剂量辛伐他汀后患者NYHA分级较治疗前显著改善，且左室舒张末内径减小，但LVEF与治疗前比较差异无统计学意义。可能与样本量偏少以及短期干预有关。

Virani等[16]对3000多例心脏手术围术期患者回顾性分析发现，术前服用他汀组与对照组比较，术后肾功能不全发生率显著降低（OR=0.6，95%CI：0.38～0.95）。Yagi等[17]对65例高脂血症患者研究发现，服用小剂量（1 mg/d）匹伐他汀12～16周后，患者除LDLC、TG水平较治疗前降低外，左室舒张功能、蛋白尿也有所改善，多变量回归分析显示，匹伐他汀对心、肾功能改善作用独立于降脂效应，与抑制氧化应激相关联。本研究结果亦显示，服用小剂量辛伐他汀8周后，患者BUN、Cr水平及eGFR等均较治疗前显著改善，而血脂水平与治疗前比较差异无统计学意义，结果提示小剂量辛伐他汀也能够改善CRS患者的肾功能。

近来，心血管疾病和肾脏疾病之间炎症标志物所发挥的重要作用引起国内外研究人员的广泛重视[5]。CHF与机体免疫系统激活之间的相互联系和作用机制成为研究的热点。众多证据显示，C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α及白细胞介素-6等炎症介质在肾脏和心血管疾病进展中发挥了协同作用[1,12]。本研究显示，CRS患者服用小剂量辛伐他汀并没有显著降低患者的TC及LDL-C水平，提示CRS患者心、肾功能的改善独立于他汀的调脂作用。CRS患者服用小剂量辛伐他汀后，心、肾功能的改善是否与其作用于激活的免疫系统有关还有待于进一步研究。

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Effect of low-dose Simvastatin on cardiac and renal function in patients with cardiorenal syndrome

WANG Zhi1YAN Hong2HUANG Jin1▲
1.Department of Cardiology,Nanjing Chest Hospital,Southeast University School of Medicine,Jiangsu Province,Nanjing 210029,China;2.Department of Clinical Laboratory,Nanjing Chest Hospital,Southeast University School of Medicine,Jiangsu Province,Nanjing 210029,China

ObjectiveTo investigate the effects of low dose Simvastatin on cardiac and renal function in patients with cardiorenal syndrome(CRS).MethodsFrom January to December 2012,56 patients with CRS were enrolled in Nanjing Chest Hospital,Southeast University School of Medicine and treated with Simvastatin(10 mg per night)for 8 weeks. Fasting blood-glucose(FBG),serum total cholesterol(TC),low-density lipoprotein(LDL-C),high-density lipoprotein (HDL-C),triglycerides(TG),blood urea nitrogen(BUN),and creatinine(Cr)levels of patients were measuredby automatic biochemical analyzer after being selected and the 8th week after treatment.Heart function was evaluated according to New York Heart Association Classification(NYHA)and echocardiography.ResultsFBG、TC、LDL-C、HDL-C、LA、LVEF before and after treatment had no statistically significant difference(P＞0.05);compared with before treatment,NYHA classification,BUN,Cr and the average left ventricular end diastolic diameter,the average left ventricular eject fraction and estimated glomerular filtration rate after treatment had statistically significant differences(P＜0.05 orP＜0.01).ConclusionLow-dose Simvastatin can improve cardiac and renal function of patients with CRS.

Simvastatin;Cardiorenal syndrome;Heart function;Renal function

R373.32

A

1673-7210（2015）08（b）-0138-04

2015-04-07本文编辑：任念）

江苏省南京市医学科技发展项目（YKK10086）。

王治（1977.6-），男，医学博士，副主任医师；研究方向：冠心病及心力衰竭基础与临床研究。

▲通讯作者