亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病引发心肌损害的评价指标

袁冬 梁克纪 代玉红 李冰 殷晓华

黑龙江省牡丹江市第一人民医院血液科，黑龙江牡丹江157000

亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病引发心肌损害的评价指标

袁冬 梁克纪 代玉红 李冰 殷晓华▲

黑龙江省牡丹江市第一人民医院血液科，黑龙江牡丹江157000

目的探讨亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病（ALP）引发心肌损害的评价指标。方法选取牡丹江市第一人民医院2011年1月～2014年6月经亚砷酸治疗的ALP患者60例，根据心肌损害发生情况分为两组，22例未发生心肌损害患者作为A组，38例发生心肌损害患者作为B组，选取同期体检人员60例为正常对照组。三组患者用药前，均行临床症状、心电图（QTC）动态观察，同时检测肌钙蛋白I（TnI）、血红蛋白、血钾、血镁等指标。A组与B组患者于用药1、2、3、4、5周再次检测这些指标。结果60例ALP患者中心肌损害发生率为63.33%。治疗前，A组与B组患者血红蛋白明显低于正常对照组，心电图（QTC）明显高于正常对照组（P＜0.05）。A组患者用药过程中TnI、心率、血红蛋白、心电图（QTC）、血钾、血镁变化平稳，未见异常波动。B组患者用药1周时TnI、心率、心电图（QTC）、血镁显著增加，用药2周时均升至最高点，用药3周时开始下降，随着用药时间延长，逐渐降低；用药1周时血红蛋白、血钾显著降低，用药2周时均降至最低点，用药3周时开始升高，且随着用药时间延长，逐渐增加。B组患者用药1、2、3、4、5周时TnI、心率、心电图（QTC）明显高于A组，而血红蛋白明显低于A组。B组患者用药1、2、3周时血镁明显高于A组，而血钾明显低于A组（P＜0.05）。结论亚砷酸治疗ALP引发心肌损害的评价指标较多，心肌损害患者TnI会异常升高，可作为指导临床诊治的有效指标。

肌钙蛋白I；亚砷酸；急性早幼粒细胞白血病；心肌损害

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，ALP）是一种临床常见血液病，也是急性髓细胞白血病的一种特殊类型，可诱发弥散性血管内凝血或原发性纤维蛋白溶解，造成严重出血，直接危及患者的生命，预后较差[1-2]。亚砷酸是临床治疗ALP的常用药物，可有效改善患者的临床症状[3-4]。但亚砷酸通过影响心肌细胞膜上的离子通道，可能引发心肌损害[5-6]，影响患者的治疗效果。为了探讨肌钙蛋白I（troponin I，TnI）在评价亚砷酸治疗ALP引发心肌损害中的应用效果，本研究选取60例亚砷酸治疗的ALP患者及60名健康体检者，分析其心电图动态、TnI、血红蛋白、血钾、血镁检测结果差异，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年1月～2014年6月于牡丹江市第一人民医院（以下简称“我院”）行亚砷酸治疗的ALP患者60例，经临床表现、骨髓细胞形态学、免疫分型、骨髓组织活检等确诊，均符合骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，＞30%非红系细胞(NEC)，其胞核大小不一，胞浆中有大小不等的颗粒的标准。排除有器质性、免疫性、感染性疾病及精神疾病的患者。年龄24～52岁，平均（40.2±5.8）岁；男32例，女28例；体重40～71 kg，平均（52.6±7.2）kg。根据心肌损害发生情况分为两组，22例未发生心肌损害患者作为A组，年龄25～52岁，平均（39.8±5.1）岁；男12例，女10例；体重40～70 kg，平均（52.9±6.9）kg。38例发生心肌损害患者作为B组，年龄24～51岁，平均（40.4±4.6）岁；男20例，女18例；体重41～71 kg，平均（52.2±7.0）kg。另选同期我院健康体检者60名为对照组，年龄23～53岁，平均（40.5±6.1）岁；男30例，女30例；体重41～73 kg，平均（52.0±8.1）kg。各组患者年龄、性别、体重等比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准，研究对象均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

60例ALP患者确诊后给予亚砷酸诱导缓解治疗，达到完全缓解时间为28～40 d。给药方法：亚砷酸（黑龙江哈尔滨医大药业有限公司，国药准字H20030347，规格10 mg/支）0.15 mg/（kg·d）加入5%葡萄糖溶液250 mL中静脉滴注，2 h左右完成。同时积极预防感染，短时间用羟基脲控制高白细胞血症，纠正弥散性血管内凝血以及其他对症治疗。

1.3 观察指标

记录用药后第1、2、3、4、5周TnI、心率、血红蛋白、心电图（QTC）、血清钾、血清镁的数值。心电图（QTC）观察采用标准12导联心电图机（瑞士席勒AT-101/ 12导联同步心电图机），每次心电图描记时间为应用亚砷酸后5～7 h，同日晨起空腹采血采用南京英诺华全自动生化分析仪（D-280）检测患者的TnI、血钾、血镁浓度；记录患每日自觉症状、贫血程度等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验；多组间比较采用单因素方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 亚砷酸治疗ALP时心肌损害发生情况分析

60例行亚砷酸治疗的ALP患者中，38例发生心肌损害，心肌损害发生率为63.33%。

2.2 三组观察对象治疗前的指标结果比较

A组与B组患者血红蛋白均明显低于正常对照组，心电图（QTC）明显高于正常对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 三组观察对象治疗前的指标结果比较

表1 三组观察对象治疗前的指标结果比较

注：与正常对照组比较，*P＜0.05

组别例数肌钙蛋白I（μg/L）心率（次/min）血红蛋白（g/L）心电图（QTC，ms）血钾（mmol/L）血镁（mmol/L）正常对照组A组B组F值P值60 22 38 0.01±0.01 0.02±0.01 0.02±0.01 0.576 0.412 75.62±4.52 78.64±5.17 78.91±3.54 0.835 0.209 120.34±2.58 102.51±4.09*103.25±3.61*5.762 0.033 367.82±5.90 423.89±7.65*424.18±9.86*5.128 0.039 4.38±0.16 4.35±0.29 4.36±0.32 0.295 0.803 0.80±0.19 0.80±0.13 0.81±0.12 0.347 0.692

2.3 A组与B组用药不同时间点检测结果比较

A组患者用药过程中TnI、心率、血红蛋白、心电图（QTC）、血钾、血镁变化平稳，未见异常波动。B组患者用药1周时TnI、心率、心电图（QTC）、血镁显著增加，用药2周时均升至最高点，用药3周时开始下降，随着用药时间延长，逐渐降低；用药1周时血红蛋白、血钾显著降低，用药2周时均降至最低点，用药3周时开始升高，且随着用药时间延长，逐渐增加。B组患者用药1、2、3、4、5周时TnI、心率、心电图（QTC）明显高于A组，而血红蛋白明显低于A组。B组患者用药1、2、3周时血镁明显高于A组，而血钾明显低于A组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 A、B两组患者用药后不同时间点检测结果比较

表2 A、B两组患者用药后不同时间点检测结果比较

注：与A组同时间点比较，*P＜0.05

组别例数肌钙蛋白I（μg/L）心率（次/min）血红蛋白（g/L）心电图（QTC，ms）血钾（mmol/L）血镁（mmol/L）A组用药1周用药2周用药3周用药4周用药5周B组用药1周用药2周用药3周用药4周用药5周22 0.03±0.02 0.03±0.02 0.03±0.01 0.02±0.01 0.02±0.01 80.21±4.32 82.35±2.96 81.26±4.07 80.15±3.27 79.04±5.76 100.23±7.41 98.92±4.36 99.35±4.18 100.35±2.96 100.87±3.09 425.13±6.08 426.71±4.39 424.35±6.09 423.97±3.58 423.19±4.58 4.31±0.40 4.29±0.38 4.30±0.27 4.28±0.30 4.29±0.34 0.81±0.17 0.82±0.19 0.81±0.21 0.81±0.17 0.80±0.15 38 0.26±0.10*0.42±0.09*0.36±0.11*0.30±0.12*0.10±0.12*89.24±6.70*92.14±8.13*88.35±7.64*87.38±6.91*86.52±5.13*92.51±4.68*89.35±5.12*91.27±4.36*91.76±5.30*92.07±4.63*431.75±9.78*449.63±8.92*441.27±7.03*431.22±8.56*430.27±6.91*4.06±0.23*3.86±0.17*4.01±0.28*4.27±0.31 4.38±0.26 0.87±0.15*0.92±0.20*0.88±0.13*0.81±0.16 0.80±0.14

3 讨论

ALP是急性髓细胞白血病的一种特殊类型，被FAB协作组定为急性髓细胞白血病M3型。ALP是造血组织的恶性疾病，其特点是骨髓及其他造血组织中大量白血病细胞无限制增殖，并进入外周血液，而正常血细胞的制造被明显抑制，该病可诱发弥散性血管内凝血或原发性纤维蛋白溶解，导致严重出血，直接危及患者生命，预后较差[7-8]。病因至今不清，主要的致病因子可能是病毒。还有许多因素如放射、苯等化学毒物或药物、遗传等可能是致病的辅因子。

APL的临床表现为正常骨髓造血功能衰竭，相关的表现如贫血、出血感染；白血病细胞的浸润有关的表现如肝脾和淋巴结肿大、骨痛等。除了具有一般白血病表现外，出血倾向是其主要的临床特点。ALP在临床上并不少见，是急性白血病中病情十分凶险的一种类型，其出血症状十分常见，也是弥散性血管内凝血的常见表现，在化疗过程中病情可恶化，常致患者早期死亡。

由于APL有独特异常的染色体，即t（15；17），产生融合基因PML-RARα及其编码的蛋白[9]，故治疗与其他疾病有所不同。随着近阶段对APL的研究进展，其治疗成为白血病治疗最成功的范例之一[10-11]。本次研究的结果显示，60例ALP患者经亚砷酸治疗，38例患者发生心肌损害，心肌损害发生率为63.33%，然而亚砷酸导致心肌损害的作用机制目前尚不明确。染色体易位，即t（15；17）是APL的重要细胞遗传学特征，该易位导致早幼粒细胞白血病基因PML和RARa基因融合，表达PML-RARa蛋白，这种融合蛋白的过度表达是APL发病的主要机制之一，过度表达的PMLRARa可抑制细胞的分化凋亡。亚砷酸通过调节NB4细胞内PML-RARa的水平，使细胞重又纳入程序化死亡的正常轨道。但亚砷酸通过影响心肌细胞膜上的离子通道，可能引发心肌损害，而影响到患者的治疗效果。

治疗前A组与B组患者血红蛋白明显低于正常对照组，心电图QTC波明显高于正常对照组，说明ALP患者不同于健康人群，其血红蛋白显著降低，心电图（QTC）明显增加，病症影响了机体的生理功能。分析相关指标时，A组患者用药过程中TnI、心率、血红蛋白、心电图（QTC）、血钾、血镁变化平稳，未见异常波动，说明亚砷酸治疗后，患者的病情得到了一定程度改善，相关指标改变并不明显；而B组患者用药1周时TnI、心率、心电图（QTC）、血镁显著增加，用药2周时升至最高点，用药3周时开始下降，随着用药时间延长，逐渐降低，用药1周时血红蛋白、血钾显著降低，用药2周时降至最低点，用药3周时开始升高，随着用药时间延长，逐渐增加，说明发生心肌损害后，诸多指标的改变更为明显。其中B组患者用药1、2、3、4、5周时TnI、心率、心电图（QTC）均明显高于A组，而血红蛋白明显低于A组。B组患者用药1、2、3周时血镁均明显高于A组，而血钾均明显低于A组。分析如下：TnI是一种血清心肌坏死标志物[12-14]，常用于评估癌症患者化疗后的心脏疾病风险，评估化疗后的TnI水平则是一种简单且费用低的方法，能分辨癌症患者在接受化疗后的3年内产生心脏疾病的风险。TnI有助于辨别癌症治疗后可能产生的心脏损坏，追踪TnI含量有助于医师对某些化疗患者拟定阻止心脏疾病的计划。TnI为心脏细胞内独有的蛋白质，在血液中的含量是作为诊断和治疗心脏疾病和其他急性冠脉疾病中心肌受损的良好指标。心率是用来描述心动周期的，可因年龄、性别及其他生理情况不同而不同，同一个体在安静或睡眠时减慢，运动或情绪激动时加快。心率加快会提高心输出量，而心输出量的多少是衡量心脏工作能力的一项指标，具有较高的临床价值[15-16]。

QT间期是心电图QRS起始到T波结束的时间段，反映了心室除极到复极的电位变化过程。临床上心率快慢不同，QT时间也受到影响。根据时间校正的QTc，QT延长容易发生一些心律失常，对疾病的诊断和治疗具有较高的临床价值[17-18]。血红蛋白是体内负责运载氧的一种蛋白质，又名血红素，由4个亚基构成，分别为两个α亚基和两个β亚基，在与人体环境相似的电解质溶液中血红蛋白的4个亚基可以自动组装成α2β2的形态。血红蛋白的四级结构对运氧功能有重要意义[19-21]，它能从肺携带氧经由动脉血运送给组织，又能携带组织代谢所产生的二氧化碳经静脉血到肺再排出体外，能反映出机体的氧供状况。血钾是临床较为常用的一项监测指标[22-23]，机体发生低血钾时，心肌兴奋性增强，可出现心悸、心律失常，严重者可出现房室阻滞、室性心动过速及室颤，最后心跳停止于收缩状态，此外还可引起心肌张力减低、心脏扩大、末稍血管扩张、血压下降等。血镁也是临床较为常用的一项监测指标[22-23]，镁离子对神经、肌肉有镇静作用，与钙离子在生理作用上有相互拮抗的关系，是机体多种酶的辅助因子，可与ATP分子的β-磷酸和γ-磷酸基构成螯合物，降低ATP分子的电负性，参与一切需要ATP的生化反应，还可通过与磷酸基的络合作用维持DNA双螺旋的稳定，因而认为血镁与体内重要的生物高分子蛋白质、核酸、酶的结构、代谢与功能都有密切关系，在维持机体内环境的相对稳定和机体正常生命活动中起着重要的作用。

本次研究的结果显示，亚砷酸在治疗ALP时效果显著，可有效缓解患者的病情，但存在一定程度的心肌细胞破坏作用，在患者用药后的前两周影响最为显著，治疗结束时的TnI检测结果可逐渐恢复正常，由此可见，TnI检测亚砷酸对心脏影响的特异性和敏感性很高，并且主要在用药的前两周，之后逐渐恢复正常。因此，在用药的前两周应该给予心电图（QTC）、TnI水平的监测，及时发现高危患者并给予必要的干预。分析原因为：贫血患者的心肌损伤较重，并且贫血程度越重，发生心肌损害的概率高。其机制推测为贫血造成的心脏高输出状态，使心脏对亚砷酸的耐受性降低。与TnI同步地检测了血清钾、镁离子浓度，并根据检测结果及时地纠正离子紊乱，排除离子紊乱引发的心肌损害。TnI对亚砷酸治疗ALP引发心肌损害敏感，机制可能是TnI在一定程度上损伤了心肌细胞膜，导致心肌细胞的可逆性破坏。TnI为监测亚砷酸对心肌损害严重程度和心肌保护的干预提供参考，但是具体机制还需进一步研究。

[1]莫志芳，曾丽吟，赵洁，等.临床护理路径在急性早幼粒白血病中的应用研究[J].吉林医学，2013，34（19）：3881-3883.

[2]邓守恒，李林均，蔡晓军，等.硒化壳聚糖通过下调PMLRARα融合蛋白对急性早幼粒白血病NB4细胞增殖和凋亡的作用[J].中国老年学杂志，2011，31（6）：1000-1001.

[3]丁静，戴海滨，张延清，等.全反式维甲酸联合亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病疗效观察[J].现代肿瘤医学，2012，20（12）：2616-2617.

[4]李丹露，马满玲，赵艳红，等.亚砷酸治疗初发急性早幼粒细胞白血病的Meta分析[J].中国循证医学杂志，2013，13（11）：1347-1353.

[5]郝良纯，鲁文荣.亚砷酸治疗急性早幼粒细胞性白血病心脏毒性的发生机制及防治进展[J].中国中西医结合儿科学，2010，2（5）：421-423.

[6]张茗文，杨明丽，周晋.亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病的不良反应及防治[J].临床药物治疗杂志，2013，11（2）：52-55.

[7]张艳锋，张刘珍，善亚君，等.去氢雌马酚对急性早幼粒白血病NB4细胞的增殖抑制作用及其初步机制研究[J].解放军药学学报，2013，29（3）：192-195.

[8]侯毅鞠，常青，国巍，等.西罗莫司对人急性早幼粒细胞白血病细胞HL60增殖的抑制作用[J].中国药学杂志，2013，48（23）：2002-2005.

[9]李方枚.亚砷酸联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的临床分析[J].中国当代医药，2014，21（4）：84-86.

[10]郭智，刘晓东，谭晓华，等.急性早幼粒细胞白血病早期死亡一例教训反思[J].临床误诊误治，2009，22（7）：63.

[11]凌燕，蒲祖辉，卓家才，等.亚砷酸和维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病疗效与安全性的系统评价[J].海南医学，2011，22（13）：9-11.

[12]陈建林，黄锦洲，陈展泽.TnI与TnT在急性心肌梗死中诊断价值比较[J].现代诊断与治疗，2013，24（11）：2529.

[13]陈璟，田玲玲，轩芳.急性心肌梗死患者血浆B型钠尿肽、磷酸肌酸激酶同工酶及肌钙蛋白I水平变化的临床分析[J].吉林医学，2010，31（35）：6453-6455.

[14]杨洁颖，王飞，于瀛，等.非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入术前强化他汀治疗对心血管事件的影响[J].中国医药，2011，6（7）：769-771.

[15]余愿，张琳，余志斌.高心率对大鼠离体心脏心输出量的影响[J].中国应用生理学杂志，2013，29（2）：106-109.

[16]陈斌，徐维国，李惠，等.支气管镜检查患者动态心电图、心率变异性分析及不同术前用药对心脏功能的影响[J].中国呼吸与危重监护杂志，2012，11（5）：484-488.

[17]刘念，闻松男，桑才华，等.QTc延长预测肥厚型心肌病合并心房颤动患者导管消融术后的复发[J].心肺血管病杂志，2014，33（3）：315-319.

[18]单自琴.动态心电图QTc间期对可疑冠心病患者心肌缺血诊断的临床意义[J].医学综述，2015，21（2）：317-326.

[19]张玉，庄海燕，陈浩然，等.血红蛋白交联条件优化及其携氧性能[J].济南大学学报：自然科学版，2015，29（1）：16-21.

[20]李涛，杨成民，刘进.血红蛋白类携氧载体心脏作用的两面性及其机理[J].中国输血杂志，2012，25（1）：81-84.

[21]南昊宇，刘学军，钱力，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重患者住院治疗相关危险因素分析[J].中国医药，2013，8 (11)：1558-1560.

[22]唐志清，朱笑笑，王先令，等.正常血钾和伴低血钾库欣病患者心脑血管并发症和临床特点的比较[J].解放军医学院学报，2013，34（7）：693-695.

[23]姜黎黎，李榕彬，杨丽娜.老年冠心病患者合并低血钾的原因分析及对策[J].中国医药导刊，2012，14（1）：132-133.

Evaluation of indexes on myocardial damage induced by Arsenite in treatment of acute promyelocytic leukemia

YUAN Dong LIANG Keji DAI Yuhong LI Bing YIN Xiaohua▲
Department of Hematology,the First People's Hospital of Mudanjiang City,Heilongjiang Province,Mudanjiang 157000,China

ObjectiveTo investigate evaluation indexes of myocardial damage induced by Arsenite in treatment of acute promyelocytic leukemia.Methods60 patients treated with Arsenite of acute promyelocytic leukemia were selected in the First People's Hospital of Mudanjiang City from January 2011 to June 2014.They were divided into two groups according to myocardial damage,22 patients did not happen myocardial damage as group A and 38 patients happened myocardial damage as group B and 60 healthy people were selected at same period as control group.Before treatment, clinical symptoms and ECG were observed and TnI,hemoglobin,serum potassium,serum magnesium were detected.1, 2,3,4,5 weeks after treatment,these indexs of group A and B were treated again.ResultsIncidence of myocardial damage was 63.33%in 60 patients with ALP.Before treatment,hemoglobin in group A and B was significantly lower than control group while electrocardiogram was significantly higher than control group(P＜0.05).In group A,TnI, heart rate,hemoglobin,electrocardiogram,serum potassium and magnesium changed smoothly during treatment and did not abnormally fluctuate.In group B,TnI,heart rate,electrocardiogram increased significantly 1 week after treatment and reached the highest point at 2 weeks after treatment,and decreased at 3 weeks,with the extension of treatment, they gradually reduced.In group B,hemoglobin,serum potassium decreased significantly 1 week after treatment,while reached the lowest 2 weeks after treatment,and then increased after 3 weeks,with the extension of treatment time, gradually increased.Hemoglobin,serum potassium decreased significantly 1 week after treatment and reached the lowest point 2 weeks after treatment,and increased after 3 weeks,with the extension of treatment,they gradually rose.TnI, heart rate,electrocardiogram in group B were significantly higher than group A 1,2,3,4 and 5 weeks after treatment, while hemoglobin was significantly lower than group A. Serum magnesium in group B was significantly higherthan group A 1,2,3 weeks after treatment,while serum potassium was significantly lower than group A(P＜0.05).ConclusionMyocardial damage induced by arsenite in treatment of acute promyelocytic leukemia has more evaluation indexes,which increase significantly in patients with myocardial damage,it can be used as an effective index in guiding clinical diagnosis and treatment.

TnI;Arsenite;Acute promyelocytic leukemia;Myocardial damage

R733.71

A

1673-7210（2015）08（b）-0134-05

2015-04-17本文编辑：任念）

黑龙江省牡丹江科学技术计划项目（Z2014S043）。
▲