抗U1RNP抗体在系统性硬化症中的临床意义

丁 月张 辉屠文震郭 刚杨 莉肖 嵘王久存，△

抗U1RNP抗体在系统性硬化症中的临床意义

丁 月1张 辉1屠文震2郭 刚3杨 莉4肖 嵘5王久存1，2△

（1复旦大学生命科学学院现代人类学教育部重点实验室 上海 200438；2上海市中西医结合医院硬皮病科 上海 200082；
3河北以岭医院硬皮病科 以岭 050091；4成都中医药大学附属医院风湿免疫科 成都 610072；
5中南大学湘雅二医院皮肤科 长沙 410011）

目的 分析抗U1RNP抗体与中国系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）患者临床特征及实验室指标的相关性。方法选取上海中西医结合医院、河北以岭医院、成都中医药大学附属医院和中南大学湘雅二医院等4家医院诊断明确的中国SSc患者354例，记录其临床表现和实验室检查结果，同时检测抗U1RNP、ATA、ACA、SSA、SSB、Sm抗体。统计分析抗U1RNP抗体阳性患者与阴性患者之间各种临床特征及实验室指标。结果354例SSc患者中抗U1RNP抗体的阳性率为25.5％，抗U1RNP抗体阳性组患者发病年龄为（35.38± 12.45）岁，明显低于抗U1RNP抗体阴性组患者的（39.80±12.81）岁（P＜0.01）。在多因素分析中，抗U1RNP抗体阳性者较阴性者关节肌肉累及发生率增加，手指点状凹陷症状发生率降低，C3水平降低，白细胞和血小板计数减少，但IgG水平和C3降低发生率明显增高（P＜0.05）。分层分析中，与抗U1RNP抗体阴性患者相比，阳性组中女性患者不易发生活动后气促症状，而在40～50岁发病的抗U1RNP抗体阳性患者不易患有消化道累及的症状，病程在12年以上的SSc患者具有较低的皮肤硬度积分（P＜0.05）。抗U1RNP抗体阳性的SSc患者具有更高的抗Sm、SSA、SSB抗体检出率，而阴性SSc患者有更高的ATA抗体检出率（P＜0.05）。与ATA抗体阳性者比较发现，抗U1RNP抗体阳性患者仍具有很低的手指点状凹陷症状的发生率（P＜0.05）。结论 抗U1RNP抗体是中国SSc患者的常见自身抗体，与ATA、Sm、SSA、SSB抗体联合检测有助于提高SSc的诊断，U1RNP抗体阳性的SSc患者应密切关注关节肌肉累及和血液系统的变化，男性患者应注意高密度胆固醇水平的变化。抗U1RNP抗体阳性患者的SSc严重程度不如ATA阳性的患者，此类患者不易患有手指点状凹陷症状，女性患者不易发生活动后气促，40～50岁发病患者不易累及消化道。

系统性硬化症； 抗U1RNP抗体； 临床特征

【Abstraet】 Objcetivc To explore the clinical characteristics and laboratory indicators of Chinese systemic sclerosis（SSc）patients with anti-U1RNP antibody comparing to U1RNP-negative patients.

Mcthods SSc patients were enrolled from 4 hospitals including Shanghai TCM-Integrated Hospital，Heibei Yiling Hospital，Teaching Hospital of Chengdu University of TCM and the Second Xiangya Hospital of Central South University.Clinical characteristics and laboratory indicators were recorded，and SSc-related antibodies（U1RNP，ATA，ACA，SSA，SSB and Sm）were determined in all patients. Clinical characterictics and laboratory indicators were analyzed between U1RNP-positive and negative SSc patients. Rcsults This study included 354 patients，of whom 72 cases（25.5％）were U1RNP-positive.The onset age was lower in U1RNP-positive patients［（35.38±12.45）years］than that in U1RNP-negtive patients［（39.80±12.81）years］（P＜0.01）.The proportion of joint muscle involvement was higher，but that of fingertip pitting scar was lower in the U1RNP-positive group.Less C3 level，WBC count and PLT count，but more IgG level and higher ratio of lower baseline C3 level were observed in the U1RNP-positive group（P＜0.05）.In U1RNP-positive group，female SSc patients experienced less shortness of breath after activities.The onset age of 40-50 years had lower proportion of the digestive system involvement.The modified Rodnan Skin Score（mRSS）was lower in SSc patients with more than 12 disease duration（P＜0.05）.Detection rates of Sm、SSA、SSB were higher，but ATA was lower in U1RNP-positive SSc patients（P＜0.05）.Compared to ATA-positive patients，U1RNP-positive patients had lower proportion of fingertip pitting scar（P＜0.05）.

Conelusions anti-U1RNP antibody is a common antibody in Chinese SSc patients，and the detection combined with ATA，Sm，SSA and SSB antibodies will be helpful for diagnosing of SSc the U1RNP-positive patients should pay attention to the joint muscle involvement and the change of hematological. Male patients of U1RNP-positive should take note of the change of LDL-C level.Generally speaking，the disease progress of U1RNP-positive patients was better than that of ATA-positive SSc patients，such as lower proportion of fingertip pitting scar.Compared with ATA-positive patients，female U1RNP-positive patients were less likely to develop breth shortness after activites and the onset age of 40-50 patients experienced less digesttive system involvement.

【Kcy words】 systemic sclerosis； anti-U1RNP antibody； clinical characteristics

*This work was supportcd by thc National Natural Seicnec Foundation of China（81270120，81470254），Intcrnational Seicnec and Tcehnology Coopcration Program of China（2013DFA30870）.

系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一种以微血管病变和免疫异常引起皮肤和内脏器官纤维化为特征的自身免疫性结缔组织病。根据皮肤受累范围和程度可分为局限性硬皮病（lcSSc）和弥漫性硬皮病（dcSSc）两类。纤维化是SSc最主要的病理特征，除皮肤受累外，也可影响内脏器官如肺、肾、心、消化道等［1］，目前，肺纤维化和肺动脉高压已成为硬皮病死亡的主要原因［2］。

抗U1RNP抗体首先见于混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）中，并且高滴度的抗U1RNP抗体被认为是MCTD的诊断标志，同时也见于其他风湿性疾病，例如系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性肌炎和SSc等［3］。

国外有研究认为肺纤维化、关节炎的发生与抗U1RNP抗体相关［4］，国内目前只有少量相关的研究报道，但都存在一定的研究限制，而且SSc患者存在地域种族差异，因此不断优化研究方法、提高数据质量对于探索我国部分医院患者抗U1RNP抗体与SSc临床症状、内脏器官损害之间的关系具有重要意义，从而帮助指导SSc的诊断、治疗及预后。

资料和方法

研究人群患者资料来自于上海中西医结合医院、河北以岭医院、成都中医药大学附属医院和中南大学湘雅二医院等4家医院，收集患者人口学资料、病程、临床表现、实验室指标、皮肤硬化修订Rodnan评分［5］以及内脏器官受累资料（如肺间质病变、肺动脉高压、食管扩张等）作为临床相关性评估特征。所有患者均符合1983年美国风湿病学会系统性硬化症分类标准［6］。

抗体检测采用欧蒙印迹法，试剂为抗核抗体谱试剂盒（德国欧蒙医学实验诊断股份公司）。

临床特征 年龄、性别、疾病分型（lcSSc和dcSSc）、病程（雷诺现象发生时间或无雷诺现象的其他症状发生时间开始到纳入队列的时间）、评估皮肤Rodnan硬度积分、肌肉关节累及（包括手指/手部挛缩、手指/手部肿胀、关节疼痛/肿胀、肌肉酸痛）。

实验室指标和内脏器官受累的检查由临床医师根据患者情况而定，并未全部进行检查。肺纤维化由胸部X-ray、胸部CT或胸部高分辨率CT确定；肺动脉高压由右心导管检测肺动脉平均压≥25mmHg （mmHg=0.133kPa，下同），肺动脉楔压≤15 mmHg，和肺血管阻力＞3Woodunits确定；心包积液可结合X-ray检查或超声心动图确定；食管扩张由胸片、CT、HRCT、消化道钡餐或胃镜确定。

统计学方法采用SPSS19.0软件进行统计分析。服从正态分布的连续型资料用±s表示，两组间的均数比较采用两独立样本的t检验，率的比较用χ2检验，性别、疾病分型、年龄、病程和药物服用情况（糖皮质激素和免疫抑制剂）均为SSc的混杂因素，故控制混杂因素时，连续性变量采用多元线性回归分析，二分类变量采用多因素Logistic回归分析。所有分析均为双侧检验，置信水准α=0.05。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般人口学结果本研究共纳入354例SSc患者，其中215例为dcSSc，139例为lcSSc。所有患者中有23例为重叠综合征，其中，SSc重叠类风湿性关节炎（SSc/RA）6例，SSc重叠系统性红斑狼疮（SSc/SLE）3例，SSc重叠皮肌炎（SSc/DM）1例，SSc重叠多发性肌炎（SSc/PM）6例，SSc重叠干燥综合征（SSc/SS）7例。354例患者中男58例，女296例，男女之比为1∶5.1，平均年龄为（38.90± 12.84）岁。SSc中抗U1RNP抗体的阳性患者为72 （25.5％）例，dcSSc和lcSSc之间抗U1RNP抗体的阳性率差异无统计学意义（P=0.121）。抗U1RNP抗体阳性者的平均发病年龄为（35.38±12.45）岁，明显低于抗U1RNP抗体阴性者（P＜0.01），但两组之间男女比值（1∶9.3，1∶4.5）并无差异（P= 0.087）。在药物使用方面，354例患者中有175例（49.4％）曾服用糖皮质激素，53例（15.0％）曾服用免疫抑制剂。

抗U1RNP抗体阳性组和阴性组SSe患者常见临床表现及皮肤硬化修订Rodnan评分比较由表1可见，抗U1RNP抗体阳性组患者手指点状凹陷症状发生率明显低于阴性组，但关节肌肉累及症状发生率明显增高，在控制潜在的混杂因素（性别、年龄、病程、疾病分型和药物服用情况）的多因素分析中，差异也同样有统计学意义（P均＜0.05，表3）。但SSc的其他临床表现，包括雷诺现象、指端溃疡、心肺等症状在两组之间发生率的差异无统计学意义（P＞0.05）。抗U1RNP抗体阳性组患者SSc皮肤硬化修订Rodnan评分（12.61±9.44）低于阴性组，差异无统计学意义（P=0.062），但在分层分析中，病程在12年以上的SSc患者阳性组中皮肤硬度积分明显低于阴性组（P=0.030）。在相关抗体方面，抗U1RNP抗体阳性组患者中ATA抗体检出率为43.1％，明显低于阴性组，抗Sm、SSA、SSB抗体在阳性组的检出率分别为22.8％、62.3％和16.7％，却显著高于阴性组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；阳性组的ACA检出率（8.3％）低于阴性组，但差异无统计学意义（P=0.558）。

表1 U1RNP阳性和U1RNP阴性SSe患者临床症状及相关抗体比较Tab1 Cliniealandrclatcd-antibodicseomparisonbctwccnU1RNP-positivcandU1RNP-ncgativcSSepaticnts ［±s，n（％）］

表1 U1RNP阳性和U1RNP阴性SSe患者临床症状及相关抗体比较Tab1 Cliniealandrclatcd-antibodicseomparisonbctwccnU1RNP-positivcandU1RNP-ncgativcSSepaticnts ［±s，n（％）］

SScU1RNP-positive（n=72）U1RNP-negative（n=282）χ2tPAgeatdiseaseonset（y）35.38±12.4539.80±12.81NA-2.6280.009Male7（9.7）51（18.1）2.928NA0.087Diseaseduration（y）9.64±6.998.90±7.63NA0.7400.459dcSSc38（52.8）177（62.8）2.399NA0.121Raynaud＇sphenomenon71（98.6）262（92.9）3.343NA0.091

（续表1）

NA：Notapplicable；ATA：Anti-topoisomeraseIantibodies；ACA：Anti-centromereantibodies.

抗U1RNP抗体阳性组和阴性组SSe患者常见实验室指标比较在实验室检查方面，阳性组患者白细胞计数、血小板计数、总胆固醇、低密度胆固醇、高密度胆固醇、血糖及 C3水平明显低于阴性组（P＜0.05），但IgG水平明显增高（P＜0.05）；阳性组患者白细胞降低、高密度胆固醇降低、C3、C4降低发生率亦明显增高 （P＜0.05），但调整了混杂因素后，只有白细胞计数、血小板计数，C3水平、C3降低发生率和IgG水平的差异有统计学意义（P＜0.05）；血沉、C-反应蛋白、C4、IgM、IgA水平及血小板减少发生率在两组之间的差异均无统计学意义（P＞0.05，表2、3）。

表2 U1RNP阳性与U1RNP阴性SSe患者实验室检查比较Tab2 LaboratoryindieatorseomparisonbctwccnU1RNP-positivcandU1RNP-ncgativcSSepaticnts ［±sorn（％）］

表2 U1RNP阳性与U1RNP阴性SSe患者实验室检查比较Tab2 LaboratoryindieatorseomparisonbctwccnU1RNP-positivcandU1RNP-ncgativcSSepaticnts ［±sorn（％）］

NA：Notapplicable.

SScU1RNP-positiveU1RNP-negativeχ2tPWBCcount（n=332，109/L）5.10±2.077.06±3.27NA-4.7830.000Plateletcount（n=332，109/L）177.89±71.85201.97±82.32NA-2.1660.031Leucopenia（n=332）13（20.0）27（10.1）4.823NA0.028Thrombocytopenia（n=332）8（12.3）19（7.1）1.886NA0.170TClevel（n=211，mmol/L）3.81±1.384.53±1.66NA-2.5390.012TGlevel（n=211，mmol/L）1.51±0.741.64±0.83NA-0.9290.354LDL-Clevel（n=211，mmol/L）2.05±0.982.43±0.84NA-2.4810.014HDL-Clevel（n=211，mmol/L）1.06±0.441.20±0.36NA-2.2360.026GLUlevel（n=211，mmol/L）4.34±0.624.68±0.90NA-2.2980.023HigherbaselineLDL-Clevel（n=211）1（2.5）16（9.4）2.057NA0.206LowerbaselineHDL-Clevel（n=211）11（27.5）20（11.7）6.460NA0.011ESRlevel（n=361，mm/h）32.58±26.9428.31±26.34NA1.1860.237CRPlevel（n=361，mg/L）8.47±16.7810.10±20.77NA-0.5950.552C3level（n=408，g/L）0.90±0.311.10±0.72NA-2.4050.017C4level（n=408，g/L）0.23±0.170.25±0.24NA-0.6940.488LowerbaselineC3level（n=408）29（35.8）45（13.8）21.241NA0.000LowerbaselineC4level（n=408）9（11.1）9（2.8）10.756NA0.003IgGlevel（n=300，g/L）18.00±8.1014.10±4.61NA3.6620.000IgMlevel（n=300，g/L）1.46±0.831.59±0.90NA-1.0380.300IgAlevel（n=300，g/L）3.00±1.492.62±1.69NA1.6100.108

表3 U1RNP阳性与U1RNP阴性SSe患者临床症状多因素分析Tab 3 Multivariatc analysis of elinieal fcaturcs bctwccn U1RNP-positivc and U1RNP-ncgativc SSe paticnts

多因素分层分析抗U1RNP抗体阳性组和阴性组SSe患者临床表现及实验室检查（表4）在疾病分型中，无论是lcSSc还是dcSSc，阳性组的白细胞计数水平均明显低于阴性组；在dcSSc中，阳性组中的C3降低发生率和IgG水平增高，但手指点状凹陷症状发生率却降低（P＜0.05）。

在性别分层中，男性抗体阳性者的高密度胆固醇水平较阴性组降低，而在女性中，阳性者的手指点状凹陷症状、活动后气促症状发生率和白细胞计数均降低，但IgG水平明显增高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

在发病年龄分层中，30岁之前发病的患者抗U1RNP抗体阳性者的手指点状凹陷症状发生率降低，但C3降低、血沉升高发生率和IgG水平明显增高（P＜0.05）；40岁之后发病的SSc患者阳性组中的C3降低发生率增高，但在40～50岁年龄段发病的患者消化系统累及的发生率却明显降低（P＜0.05）。

在病程分层中，病程在8年以内的SSc患者抗U1RNP抗体阳性组中C3降低发生率高于阴性组；病程在12年以上的SSc阳性者皮肤硬度积分明显低于阴性者（P＜0.05）。

表4 U1RNP阳性与U1RNP阴性SSe患者临床症状多因素分层分析Tab 4 Clinieal fcaturcs bctwccn U1RNP-positivc and U1RNP-ncgativc SSe paticnts in stratificd of multivariatc analysis［±s，n（％）］

表4 U1RNP阳性与U1RNP阴性SSe患者临床症状多因素分层分析Tab 4 Clinieal fcaturcs bctwccn U1RNP-positivc and U1RNP-ncgativc SSe paticnts in stratificd of multivariatc analysis［±s，n（％）］

SScU1RNP-positiveU1RNP-negativeORB95％CIP Disease type of M1lcSScWBC count（109/L）5.15±1.847.10±3.83NA0.0250.001-0.0490.038dcSScFingertip pitting scars3（9.1）42（26.4）0.293NA0.097-0.8880.030WBC count（109/L）5.82±2247.03±2.89NA0.0240.003-0.0440.027Lower baseline C3 level15（36.6）27（13.9）4.222NA1.872-9.5220.001IgG level（g/L）17.21±6.0513.30±4.24NA-0.013（-0.022）-（-0.004）0.005 Gender of M2FemaleFingertip pitting scars47（10.8）63（27.3）0.278NA0.118-0.6560.00324（36.9）124（53.7）0.545NA0.306-0.9730.040Shortness of breath after activities WBC count（109/L）5.82±2.247.03±2.89NA0.0220.005-0.0390.011Lower baseline C3 level24（33.3）37（13.7）3.143NA1.588-6.2190.001IgG level（g/L）18.86±9.9114.54±4.76NA-0.016（-0.025）-（-0.006）0.001MaleHDL-C level（mmol/L）0.95±0.461.16±0.35NA0.4500.014-0.8860.044 Age at disease onset of M3＜30Fingertip pitting scars4（16.7）24（40.7）0.273NA0.082-0.9160.035Higher baseline ESR level21（84.0）33（55.9）1.644NA1.590-16.8.350.006Lower baseline C3 level13（46.4）12（16.9）5.062NA1.632-15.6980.005IgG level（g/L）20.62±8.7014.19±4.56NA-0.036（-0.051）-（-0.020）0.000

（续表4）

抗U1RNP抗体阳性和ATA阳性SSe患者的临床症状及实验室指标比较由表5可见，与ATA阳性患者相比，抗U1RNP抗体阳性组手指点状凹陷症状、m RSS、白细胞计数、血小板计数、总胆固醇水平和低密度胆固醇水平均显著降低，而C3降低发生率显著高于ATA阳性组（P＜0.05）。

表5 U1RNP阳性与ATA阳性SSe患者临床症状和实验室指标的多因素分析Tab 5 Multivariatc analysis on elinieal and laboratory indieators bctwccn U1RNP-positivc and ATA-positivc SSe paticnts

讨 论

抗U1RNP抗体最早见于混合性结缔组织病患者中［7］，其抗原属于可提取核抗原组成之一。国外研究发现抗U1RNP抗体在混合性结缔组织病中阳性率高达90％以上，但在SSc中的阳性率仅约为6％（2％～14％）［8-13］。本研究结果显示，SSc患者中抗U1RNP抗体的阳性率为25.5％，明显高于国外文献所报道的阳性率，而与国内报道的25％阳性率十分接近［14］，提示差异可能与种族有关。

Kasukawa等［15］研究发现，抗U1RNP抗体阳性SSc患者普遍皮肤硬化程度较低，手指肿胀、关节累及和食道功能障碍的发生率较高；Steen等［8］发现，肌肉肿胀症状常出现在抗U1RNP抗体阳性SSc患者中；Jacobsen等［9］收集了230名丹麦硬皮病患者临床数据，发现抗U1RNP抗体阳性SSc患者容易患关节炎和皮肌炎，并且平均发病年龄普遍较小，但很少发生钙质沉着现象。在本研究中，抗U1RNP抗体阳性的SSc患者中关节肌肉累及现象的发生率高达98.6％，明显高于阴性组，且发病年龄早于抗体阴性者，但手指点状凹陷症状的发生率却显著降低。在女性中，抗U1RNP抗体阳性患者不易发生活动后气促症状，而在40～50岁之间发病的抗U1RNP抗体阳性患者不易患有消化道累及的症状。虽然皮肤硬度积分在SSc患者抗U1RNP抗体阳性组与阴性组之间无差异，但在病程为12年以上的SSc患者中，阳性者的皮肤硬度积分明显低于阴性者，差异有统计学意义。但肺纤维化、食管扩张、肺动脉高压及心包积液症状的发生率在抗U1RNP抗体阳性组与阴性组之间差异无统计学意义。

在实验室指标方面，在我们排除了性别、年龄、病程、疾病分型及药物（糖皮质激素和免疫抑制剂）混杂后，发现抗U1RNP抗体阳性组中的C3水平、白细胞和血小板计数均降低，但IgG水平明显增高，有文献报道在SLE患者中也发现有类似现象［16］。除上述发现外，在分层分析中，排除了一系列混杂因素后，尤其是排除了糖皮质激素和免疫抑制剂对脂类代谢的影响之后，我们发现男性SSc患者抗U1RNP抗体阳性组的高密度胆固醇水平明显低于阴性组，提示应密切关注此类患者心血管疾病的发生。

我们还发现，抗U1RNP阳性组患者C3下降的机率明显大于阴性组。此外，在本研究中我们还同时对其他几种自身抗体进行了检测，发现抗SSA抗体、抗SSB抗体和抗Sm抗体在阳性组中的检出率明显高于阴性组，这与国外文献报道一致［17］，这也说明这3种抗体存在一定的聚集性，同时自身抗体在与抗原结合发生特异性免疫反应的过程中，激活了补体。与上述相反，ATA在抗U1RNP抗体阴性组中的检出率明显高于阳性组，刘润荣等［18］认为这可能与两种抗体的产生机制不同有关。因为国外有研究显示，抗U1RNP抗体的产生与人类白细胞抗原（HLA）-DR2、DR4有关，而ATA则与HLADRBl、DQBl有关［19］，但ACA抗体在两组中的检出率无明显差异。

在系统性硬化症中，抗Scl-70抗体（ATA）是国际上公认的危险性抗体，ATA阳性的SSc患者易发生雷诺现象、肺纤维化且易导致非常高的皮肤硬度积分［20-21］。在本研究中，我们对抗U1RNP抗体阳性组和ATA阳性组SSc患者在临床症状和实验室指标方面进行了比较，结果显示抗U1RNP抗体阳性患者手指点状凹陷症状、mRSS、白细胞计数、血小板计数、总胆固醇水平和低密度胆固醇水平均显著低于ATA阳性患者，而C3降低发生率却高于ATA阳性组患者，提示抗U1RNP抗体在系统性硬化症中的危险程度（如手部症状、皮肤硬化程度、血液系统及脂类代谢）要低于ATA，但在补体消耗上要多于ATA。

本研究所用样本及信息源于临床多中心合作，患者所在地区涵盖上海市、江苏省、河北省、四川省、湖南省等多个省市，避免了单一机构可能存在的局限性，所得结论有较广泛的意义，并且所得结论调整了临床医师一致认为的混杂因素。但需要指出的是，由于不同医师的治疗方式不同，不能获得所有患者的实验室检查及其他相关检查结果。另外，本研究属于横断面调查，所以不能获得患者最高的皮肤硬度积分，且SSc存在着很明显的种族差异，因此，未来可以建立大型前瞻性SSc临床与基因数据库，从而获得质量更高的中国SSc患者资料。

抗U1RNP抗体是中国SSc患者的常见自身抗体，与ATA、Sm、SSA、SSB抗体联合检测有助于提高SSc的诊断，U1RNP抗体阳性的SSc患者应密切关注关节肌肉累及和血液系统的变化，男性患者应注意高密度胆固醇水平的变化。抗U1RNP抗体阳性的SSc患者严重程度不如ATA阳性的患者，此类患者不易患有手指点状凹陷症状，女性患者不易发生活动后气促，40～50岁发病的患者不易累及消化道。

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Clinieal signifieanec of anti-U1RNP antibodics in systcmie selcrosis

DING Yue1，ZHANG Hui1，TU Wen-zhen2，GUO Gang3，YANG Li4，
XIAO Rong5，WANG Jiu-cun1，2△
（1The Key Laboratory of Contemporary Anthropology in Ministry of Education，School of Life Sciences，Fudan University，
Shanghai 200438，China；2Department of Scleroderma，Shanghai TCM-Integrated Hospital，Shanghai 200082，China；3

Department of Scleroderma，Hebei Yiling Hospital，Yiling 050091，Hebei Province，China；4Department of
Rheumatology，Teaching Hospital of Chengdu University of TCM，Chengdu 610072，Sichuan Province，
China；5Department of Dermatology，the Second Xiangya Hospital，Central South University，
Changsha 410011，Hunan Province，China）

E-mail：jcwang@fudan.edu.cn

R 593.25

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2015.06.002

2015-07-23；编辑：王蔚）

国家自然科学基金（81270120，81470254）；国家国际科技合作专项项目（2013DFA30870）△