维格列汀对2型糖尿病患者尿8-羟基脱氧鸟苷水平的影响

郭中秋 ，廖庆辉，赖康保，史治宙，陈玉华，谭娅琴，王 娟(深圳市龙岗区人民医院内分泌科，广东 深圳518172)

维格列汀是一种高选择性、可逆的底物样二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂，对血糖具有双向调节作用，通过与DPP-4 结合形成DPP-4 复合物来抑制DPP-4 的活性，可增加活性胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1，GLP-1)浓度，还能调节α 细胞，改善2 型糖尿病(type 2 diabetes melitus，T2DM)患者的糖代谢。维格列汀除了改善糖代谢外，还具有抗氧化应激作用。8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG)是脱氧核糖核酸(DNA)氧化损伤的产物并可经尿液排泄，它可以作为反映DNA 氧化损伤的生物指标。本研究旨在观察T2DM 患者使用维格列汀治疗前后尿8-OHdG水平的变化，以了解维格列汀的抗氧化应激作用，探讨维格列汀防治糖尿病慢性并发症的作用及其可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

资料来源于82 例血糖控制欠佳的T2DM 患者，符合1999年世界卫生组织关于糖尿病的诊断和分型标准，年龄34～81岁，口服双胍类降糖药，空腹血糖(FBG)7.0～13.0 mmol/L。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。排除标准:心、脑、肝、肾疾病;吸烟;感染、肿瘤及免疫性疾病;1 型糖尿病及其他类型糖尿病;近期发生过糖尿病急性并发症(如酮症酸中毒、高渗性昏迷及乳酸酸中毒等)和严重的慢性并发症;近1 个月服用维生素C、维生素E、激素或免疫抑制剂等影响氧化应激状态的药物。采用随机数字表法分为A、B 组，每组各41 例。A 组患者中，男性27 例，女性14 例;平均年龄(50.63 ±8.30)岁;平均病程(7.45 ±4.51)年;体质量指数为(24.22 ± 3.18)kg/m2;收缩压为(18.42 ± 2.05)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压为(11.41 ±2.50)mmHg;FBG 为(10.28 ± 1.96)mmol/L;糖化血红蛋白(HbA1c)为(8.48 ±1.80)%。B 组患者中，男性26 例，女性15 例;平均年龄(51.02 ±8.23)岁;平均病程(7.24 ±4.75)年;体质量指数为(24.16 ±3.33)kg/m2;收缩压为(18.62 ±2.87)mmHg，舒张压为(11.34 ±2.20)mmHg;FBG 为(10.39 ±2.03)mmol/L;糖化血红蛋白(HbA1c)为(8.52 ±1.95)%。2 组患者一般资料的差异无统计学意义(P＜0.05)，具有可比性。

1.2 方法

A、B 组患者在原有降糖药的基础上分别加用维格列汀(诺华公司，50～100 mg/d)、磺脲类药物(格列齐特缓释片，施维雅制药有限公司，30～120 mg/d)，均连续口服12 周，结合饮食控制和适当运动，维持血糖水平相对稳定(FBG 及睡前血糖控制在4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖控制在10 mmol/L 以下)。记录所有患者的性别、年龄、BMI、收缩压、舒张压。患者隔夜空腹8 h 以上，次日早晨抽取静脉血测定FBG 和HbA1c 水平;同时，用无菌培养杯收集清晨第1 次中段尿4 ml，-70 ℃保存，待测尿8-OHdG 水平。观察12 周后，复测上述指标。

1.3 实验室检查方法

尿8-OHdG 水平检测采用酶联免疫吸附试验(试剂购自南京建成生物工程研究所)，按照试剂盒说明书操作;血糖水平检测用葡萄糖氧化酶法;HbA1c 水平测定采用离子交换层析法。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料采用均数±标准差(¯x±s)表示、采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

12 周的治疗结束时，受试对象共75 例，其中A 组37 例，B组38 例(A 组2 例失访、2 例血糖控制不达标退出;B 组2 例失访，1 例血糖控制不达标退出)。

治疗12 周后，A 组患者FBG、HbA1c 和尿8-OHdG水平均较治疗前明显下降，差异极有统计学意义(P＜0.01);B 组患者FBG 和HbA1c 水平较治疗前明显下降，差异极有统计学意义(P＜0.01)，尿8-OHdG水平较治疗前下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。治疗后，2 组患者FBG 和HbA1c 水平的差异无统计学意义(P＞0.05)，但2 组患者尿8-OHdG 水平的差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 2 组患者治疗前后FBG、HbA1c、尿8-OHdG 水平比较(¯x±s)Tab 1 FBG，HbA1c and urinary 8-OhdG levels in two groups before and after treatment (¯x±s)

3 讨论

目前已证实，糖尿病患者体内发生氧化应激增加，高血糖可增加活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)产物的产生，尤其在血糖控制不佳或血糖波动大的情况下，ROS 增加更明显［1-3］。ROS 参与糖尿病慢性并发症的发生和发展，包括糖尿病肾病、糖尿病大血管病变、糖尿病周围神经病变等并发症［4］。

8-OHdG 是ROS 引起DNA 氧化损伤的修饰产物之一，是公认的内源性及外源性因素对DNA 氧化损伤的生物标志物，组织或体液中的8-OhdG 的含量可反映机体氧化损伤程度［5-6］。近年来研究结果显示，DPP-4 抑制剂除具有明显改善糖尿病患者血糖水平外，还具有减少氧化应激、延缓糖尿病相关慢性并发症进展的作用［7-11］。本研究结果显示，维格列汀与磺酰脲类药物具有相似的降糖作用，还能降低T2DM 患者尿8-OHdG 水平，其降低尿8-OHdG 水平的作用可能不完全依赖血糖的降低，可能与其的肾功能保护作用存在一定的关系。研究结果发现，维格列汀能减少体内氧化应激，抑制NF-κB 活性，减轻DNA 氧化损伤等，与本研究的结果具有一致性［12］。多项研究结果显示，DDP-4 抑制剂具有降低餐后高三酰甘油水平、改善血管内皮功能障碍、抑制淋巴细胞增殖、减轻ROS生产、抑制NF-κB 的活化和降低各种细胞因子如肿瘤坏死因子α 的产生、抑制纤维化标志物转化生长因子β 和α 平滑肌肌动蛋白的表达等多种作用［12-15］。目前，国内外的研究主要集中在维格列汀的降糖作用及其对胰岛细胞的保护作用，对降低ROS 及其导致的氧化损伤作用的研究还不够深入，而这项工作的开展可能会为糖尿病肾病等糖尿病慢性并发症的预防及治疗提供新的思路。研究还发现，DDP-4 抑制剂或其代谢产物可能存在一定的并发症，在进一步的研究中应给予关注［14］。

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