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连花清瘟颗粒对成人非复杂性细菌性急性鼻-鼻窦炎的治疗作用

2015-01-08蔺林戴飞程雷

关键词:连花清阿莫西林雷诺

蔺林戴飞程雷

连花清瘟颗粒对成人非复杂性细菌性急性鼻-鼻窦炎的治疗作用

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目的研究阿莫西林胶囊、雷诺考特鼻喷激素和连花清瘟颗粒对成人非复杂性细菌性急性鼻-鼻窦炎(UCABRS)的治疗作用,寻找早期治疗该病的合适药物。方法研究对象分为5组,分别为正常组、对照组(未干预组)、阿莫西林胶囊治疗组、雷诺考特鼻喷激素治疗组和连花清瘟颗粒治疗组,临床方面评估用Snot-22量表,实验室方面评估用末梢血中性粒细胞百分比和C反应蛋白(CRP)浓度,分别在治疗第1周末和第2周末评估每个干预组治疗前后Snot-22评分变化、末梢血中性粒细胞百分比和CRP浓度变化,并评估3个治疗组间上述指标之间的差异。结果第1周末阿莫西林胶囊治疗组和雷诺考特鼻喷激素治疗组在干预前后Snot-22评分、末梢血中性粒细胞百分比和CRP浓度变化无统计学意义,而连花清瘟颗粒治疗组在干预前后上述指标间的差异有统计学意义,3个治疗组间比较,阿莫西林胶囊治疗组和雷诺考特鼻喷激素治疗组间无统计学意义差异,而这2组与连花清瘟颗粒治疗组相比较之间的差异有统计学意义,第2周末3个治疗组干预前后上述指标间差异均有统计学意义,而各治疗组间无论是临床评分还是实验室检测均未出现有统计学意义的差异。结论阿莫西林胶囊和雷诺考特鼻喷激素对成人UCABRS的早期治疗无明显效果,而连花清瘟颗粒是早期治疗该疾病的合适药物。

非复杂性;细菌性;急性鼻-鼻窦炎;连花清瘟;治疗;评估

急性鼻-鼻窦炎(ARS)是以鼻塞、流涕、面部痛、嗅觉障碍等症状为主要临床表现、持续时间不超过12周的一种鼻腔鼻窦炎症性疾病[1]。通常情况下,普通感冒5或10天后鼻部症状仍持续存在时就有患上ARS的可能性[2]。ARS可由病毒和细菌感染诱发,但是临床上常难以明确区分,一般认为上述症状持续时间不超过10天而且症状没有明显加重时认为是病毒性ARS(AVRS),上述症状超过10天或持续时间在10天内但症状明显加重时认为是细菌性ARS(ABRS)[3]。有研究显示,治疗ABRS无论是单独用抗生素或鼻喷激素还是联合应用这两种药物都无法获得明显疗效[4],最近又有研究证实,单独应用口服激素对ABRS进行治疗效果亦不明显[5]。但是也有报道称抗生素治疗可以改善该病患者的症状[6]。

ABRS的自然病程一般为4周[5],也就是说,一部分患者即使不经任何临床治疗也会自愈,但是据统计,成年人每年患这种疾病的频率是2~5次[1],而且ABRS可能会诱发眼眶内、颅内和下呼吸道等部位的感染,会损害患者的生活质量,影响患者的日常工作、学习和娱乐活动,也会对患者的精神活动造成创伤[5],因此,对ABRS的早期治疗是必要的、紧迫的,也是棘手的。目前无论是在国外还是在国内,对ABRS的诊断、评估和治疗都是不充分的[7],尤其是在如何提高该病的诊断准确率、减少过度的的抗生素治疗、降低不恰当的放射摄片和鼻内镜的应用次数、减轻疾病治疗过程中的创伤性检查等方面,鼻科学临床工作者和其他相关领域的专家都应该付诸更多的努力去探索和研究[3]。

基于大量关于抗生素、激素等对ABRS疗效不佳的临床研究,我们课题组将目光投向了中医药。连花清瘟是河北以岭药业有限公司研制的中药制剂,具有消瘟解毒、宣肺泄热之功效,常用于治疗流行性感冒[8],也被用来改善肺部感染[9]。笔者就连花清瘟颗粒是否可以改善和治疗ABRS提出了假想,假设该药品可以改善ABRS患者的症状和缩短该病的病程,可以提高患者的生存质量,并将该制剂的疗效和抗生素、局部激素的疗效进行对比。需要强调的是本实验主要研究连花清瘟颗粒、抗生素和局部激素对非复杂性ABRS(UCABRS)的治疗作用,所谓UCABRS是指不涉及相关周围或中枢神经、眼眶和眼内容物以及面部软组织等器官和组织的鼻窦炎类型[3]。

资料与方法

1 一般资料

所有受招募者都来自我院耳鼻咽喉头颈外科门诊,并且均为长期居住上海地区居民,时间为2012年12月~2013年10月,根据统计学原理,本研究共招募151例志愿者,其中男性78例,女性73例,年龄18~66岁,平均42.85±11.82岁,共分为5组,正常组(健康者)28例,实验组UCABRS患者123例,随机分为4组,对照组(未干预组)28例,阿莫西林胶囊治疗组(表示为阿莫西林)30例,雷诺考特鼻喷激素治疗组(表示为雷诺考特)31例,连花清瘟颗粒治疗组(表示为连花清瘟)34例。

UCABRS的诊断以EP3OS 2012为标准[1],并辅以门诊辅助检查包括前鼻镜检查或影像学Water位(鼻颏位X线普通摄片)或30°鼻内镜检查,发现中鼻道或嗅裂出现脓性渗出物或鼻窦X线摄片见上颌窦和/或筛窦区出现异常密度影,即可确诊(见图1)。该研究经复旦大学附属华山医院伦理审查委员会许可,且所有志愿者实验前均已签署了知情同意书。

图1 UCABRS的辅助检查:a,Water位(鼻颏位)X线普通摄片,b,30°鼻内镜检查。

2干预手段

阿莫西林胶囊:采用珠海联邦制药股份有限公司的产品,1000mg,每日3次,口服,所有以该药品治疗的患者在服用前均行青霉素皮试,结果均为阴性。

雷诺考特鼻喷剂:采用英国AstraZaneca公司产品,128μg,每日1次,晨起患侧喷鼻。

连花清瘟颗粒:采用河北以岭药业有限公司研发的中成药制品,1次1袋,每日3次,温开水冲服。

3 临床评估

采用最新鼻-鼻窦测试问卷Snot-22量表[10]对所有招募者进行临床症状和生活质量评估,本实验只对评估所得总分进行分析,不对各项目一一进行评价,因为总体的评估更有利于对患者进行整体分析,更能反映患者患病时的整体状况[10]。

本实验不采用视觉模拟量表(VAS)对临床方面进行评估,因为考虑到患者患病时除了临床症状外还有精神状态方面的改变,运用Snot-22量表更能客观反映临床整体状况[11]。

药物干预后第1周末和第2周末只进行前鼻镜检查,以避免重复放射性检查和鼻内镜微创检查,但该检查不计入临床评估范围,因为Snot-22量表已经可以客观反映患者临床状况[10]。

4 实验室评估

中性粒细胞百分比评估:采用日本SYSMEX公司生产的全自动血球分析仪(型号:XE2100/F6696)对所有招募者的末梢血进行检测,按45.0%~70.0%为正常范围值。

C-反应蛋白(CRP)浓度评估:采用美国BECKMAN公司生产的特定蛋白测试仪器(型号:IMMAGE800)对所有招募者血液进行检测,按< 8.0mg/L为正常范围值。CRP的检测对ABRS的诊断具有特殊意义,不仅可以明确诊断,也可以指导该病的恰当治疗[12]。

5 依从性检查

所有招募的UCABRS患者需要进行干预的时间为2周,从签署知情同意书后次日开始进行治疗,第1周末和第2周末要求患者复诊,并要求其带回相应公司生产的阿莫西林胶囊的空板、雷诺考特鼻喷剂瓶和连花清瘟颗粒服用后的空袋,并嘱其保证按时按量按品种用药的重要性,以增加患者在研究期限内的依从性,同时嘱咐患者治疗期间如出现药物的不良反应即时到我院就诊,以避免出现不必要的身体伤害和医疗纠纷,并且在干预期间不要应用任何可以治疗UCABRS的其他药物,以免影响实验结果,复诊时研究人员查看患者病历本,以排除其他药物治疗的影响。本实验中患者在治疗期间均未出现明显的不良反应,所有患者均如期完成了本研究,无1例脱失。

6 统计学分析

采用GraphPad Prism 5统计软件分析数据,所有数据用均值±标准误(mean±SEM)表示,组内差异的比较采用t检验±Welch's correction,组间差异的比较采用方差分析,计数资料用Fisher's Exact Test检验,P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1 干预前各项指标的比较

将干预前各实验组所需要观察的3项指标包括Snot-22评分、中性粒细胞百分比、CRP以及所有分组的年龄和性别进行了比较,均发现P>0.05,差异无统计学意义。

2 第1周末干预后每组3项观察指标的比较

正常组、对照组和各干预组的Snot-22评分以及中性粒细胞百分比、CRP浓度均成功获得。

阿莫西林胶囊组:对照组患者Snot-22评分、中性粒细胞百分比和CRP浓度,均显著高于正常组(均为P<0.001,对照组vs正常组),干预后与干预前相比上述指标差异均无统计学意义(均为P>0.05,干预后vs干预前)。

雷诺考特鼻喷剂组:对照组患者Snot-22评分、中性粒细胞百分比和CRP浓度,均显著高于正常组(均为P<0.001,对照组vs正常组),干预后与干预前相比上述指标差异均无统计学意义(均为P>0.05,干预后vs干预前)。

连花清瘟颗粒组:对照组患者Snot-22评分、中性粒细胞百分比和CRP浓度,均显著高于正常组(均为P<0.001,对照组vs正常组),干预后与干预前相比上述指标差异均有统计学意义(Snot-22评分:P<0.001,干预后vs干预前;中性粒细胞百分比:P< 0.001,干预后vs干预前;CRP浓度:P<0.01,干预后vs干预前)。

3 第1周末干预后组间3项观察指标的比较

将阿莫西林胶囊组与雷诺考特鼻喷剂组第1周末干预后各项观察指标进行比较发现,无论是临床方面评分还是实验室方面评估,两组之间的差异均无统计学意义(均为P>0.05,雷诺考特vs阿莫西林)。而阿莫西林胶囊组与连花清瘟颗粒组比较,Snot-22评分:P<0.05,连花清瘟vs阿莫西林,中性粒细胞百分比:P<0.05,连花清瘟vs阿莫西林,CRP浓度:P<0.01,连花清瘟vs阿莫西林(见图2)。并且雷诺考特鼻喷剂组与连花清瘟颗粒组比较,Snot-22评分:P<0.01,连花清瘟vs雷诺考特,中性粒细胞百分比:P<0.05,连花清瘟vs雷诺考特,CRP浓度:P< 0.01,连花清瘟vs雷诺考特(见图2)。

图2 第1周末干预后各实验组间3项观察指标的比较:阿莫西林胶囊组、雷诺考特鼻喷剂组、连花清瘟颗粒组干预后组间3项观察指标进行比较,Snot-22评分:*连花清瘟vs阿莫西林,P<0.05,**连花清瘟vs雷诺考特,P<0.01,中性粒细胞百分比:*连花清瘟vs阿莫西林,P<0.05,*连花清温vs雷诺考特,P<0.05,CRP浓度:**连花清瘟vs阿莫西林,P<0.01,**连花清瘟vs雷诺考特,P<0.01。

4 第2周末干预后每组3项观察指标的比较

正常组、对照组和各干预组的Snot-22评分以及中性粒细胞百分比、CRP浓度均成功获得。

阿莫西林胶囊组:对照组患者Snot-22评分、中性粒细胞百分比和CRP浓度,均显著高于正常组(均为P<0.001,对照组vs正常组),干预后与干预前相比上述指标差异均有统计学意义(均为P<0.001,干预后vs干预前)。

雷诺考特鼻喷剂组:对照组患者Snot-22评分、中性粒细胞百分比和CRP浓度,均显著高于正常组(均为P<0.001,对照组vs正常组),干预后与干预前相比上述指标差异均有统计学意义(均为P<0.001,干预后vs干预前)。

连花清瘟颗粒组:对照组患者Snot-22评分、中性粒细胞百分比和CRP浓度,均显著高于正常组(均为P<0.001,对照组vs正常组),干预后与干预前相比上述指标差异均有统计学意义(均为P<0.001,干预后vs干预前)。

5 第2周末干预后组间3项观察指标的比较

将阿莫西林胶囊组、雷诺考特鼻喷剂组以及连花清瘟颗粒组第2周末干预后3项观察指标进行比较发现,无论是临床方面评分还是实验室方面评估,3组之间的差异均无统计学意义(均为P>0.05)(见图3)。

图3 第2周末干预后各实验组间3项观察指标的比较:阿莫西林胶囊组、雷诺考特鼻喷剂组、连花清瘟颗粒组干预后组间3项观察指标进行比较。

讨论

绝大多数ABRS是由上呼吸道病毒感染扩散入鼻窦引发AVRS随后伴发细菌感染而形成的[3]。在我国其发病率尚未见有明确统计,在某些发达国家其发病人数达到平均每年2千万,是基层单位临床医生最常接诊和治疗的病种[13],而且还有更多的患者没有到医疗单位就诊,根据自己的生活经验盲目用药[7]。对ABRS的诊治不仅是医疗问题也是社会问题[14]。

我们的研究中未设安慰剂对照,因为三种干预药物相应安慰剂的剂型、剂量难于统一,而且获得途径较困难,但是为了本实验更有科学性、合理性,课题组设立了阴性对照组(未干预组),以减少统计学方面误差。

关于抗生素治疗ABRS一直存有争议,很多随机双盲安慰剂对照实验发现抗生素对ABRS没有明显治疗作用[15,16],但也有很多有价值的研究证实抗生素可以明显改善ABRS患者的临床症状,提高他们的生活质量,并且建议将阿莫西林作为治疗ABRS的首选药物,因为该药安全、有效,而且抗菌谱较窄[17,18]。美国和欧洲的相关机构均出具治疗ABRS的指南,特别指出如需要应用抗生素,应该以阿莫西林为第一线治疗药物[1,3]。我们的研究结果显示,第1周末阿莫西林胶囊对ABRS的治疗作用相比于对照组无统计学意义差异,无论是临床方面Snot-22量表评估还是实验室方面末梢血中性粒细胞百分比、CRP浓度变化的评估,这与Henry等[15]和Luterman等[16]学者研究结果类似。然而第2周末阿莫西林胶囊对ABRS的治疗作用相比于对照组有统计学差异,说明该抗生素的合理治疗时间至少为2周,这与Lindbaek等[19]学者的研究相似。

有研究证实局部鼻喷激素可以改善ABRS的鼻部症状,提高患者的生活质量[20,21],但也有研究证明鼻喷激素不能有效减缓该病的症状[4]。欧美关于ABRS的诊治指南中明确指出,可以根据患者自身的具体情况将局部激素喷鼻干预作为抗生素的辅助治疗或替代治疗方式[1,3,13]。本实验指出,第1周末雷诺考特鼻喷剂对ABRS的治疗作用相对对照组来说无论是Snot-22量表评估还是实验室方面末梢血中性粒细胞百分比、CRP浓度变化的检测均无统计学意义差异,与Williamson等[4]学者的研究相似。但是第2周末雷诺考特对ABRS的治疗相比于对照组则出现统计学差异,说明该局部激素的恰当治疗时间为2周以上,这与Dolor等[20]和Meltzer等[21]学者的研究结果有类似。

连花清瘟主要用来治疗上呼吸道病毒感染[8],也有临床实验用其来治疗肺部感染[9],用该制剂治疗UCABRS的研究还鲜有报道。笔者将连花清瘟颗粒剂型用于干预该种鼻窦炎,第1周末对UCABRS的治疗作用相对于对照组无论是Snot-22评分还是实验室2个指标的检测均有统计学意义差异,第2周末两组之间的差异亦有统计学意义,这说明连花清瘟颗粒可以有效地治疗成人UCABRS,而且其疗效在治疗早期便可以显著体现。

急性鼻窦炎中医称为"急鼻渊",常见证型有肺经风热、脾胃湿热和肝胆热盛3种,根据中医辨证施治理论,成人UCABRS属于肺经风热型,治疗应以清热疏风,宣肺通窍为主。连花清瘟颗粒的功效正基于此,其全方由连翘、金银花、麻黄、石膏、大黄、红景天、甘草等药组成。方中连翘,外疏肌表、内清郁热,既可疏散风热,又能清热解毒,为君药。臣药金银花,清热解毒,助连翘清热之功。银花、连翘为治温病之主药,二者均入肺经清热解毒,又能轻宣透表,且性味辛凉而不伤阴。方中麻黄可疏风解表,宣畅肺气。佐药石膏清泄肺热,与麻黄相配,既可制其温散之性,又可协同加强宣肺泄热之效。佐用大黄,通腑泄热、通腑清肺,与麻黄并用,表里双解。红景天,益气养阴、清肺化瘀。使药甘草,清热解毒,调和诸药。纵观全方,连花清瘟颗粒是治疗成人UCABRS的合适方剂。按西医观点,成人UCABRS为细菌感染诱发,有研究显示,ARS患者中鼻道菌落种类与上颌窦内类似[22],而前者经研究主要为革兰氏阳性菌包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和β-溶血性链球菌[23],目前体外研究已经证实连花清瘟对上述3种细菌均有明显的抑菌作用(结果尚未发表),由此看来,该药品对成人UCABRS的治疗是有细菌学依据的。阿莫西林又称羟氨苄青霉素,其抗菌作用机制与青霉素G相同,影响细菌细胞壁合成,导致细菌肿胀破裂死亡,上述3种细菌也在它的抗菌谱中,但是本实验结果再次证明它对成人UCABRS的有效治疗作用在2周时方能体现出来。雷诺考特鼻喷激素属于肾上腺皮质激素类药物,对细菌没有直接作用,但是它有抗炎作用,可以减轻局部组织水肿,减少毛细血管扩张渗出,从而促进鼻腔鼻窦通畅引流,并可以抑制白细胞向局部的浸润,降低黏膜的炎症反应,但本实验证实它的明显疗效在第2周末时才有所表现。而连花清瘟颗粒除了可以抑制上述革兰氏阳性菌外,其方剂成分还有收缩局部毛细血管,减轻黏膜水肿的作用,其药理兼有上述两种药物的机制,这可能就是该制剂能够在较短时间内控制鼻腔鼻窦炎症的机理。

根据实验结果,第1周末3个治疗组间的Snot-22评分和实验室2个指标的检测值相比较,阿莫西林胶囊治疗组和雷诺考特鼻喷激素治疗组间无统计学意义差异,而这2组与连花清瘟颗粒治疗组相比较之间的差异有统计学意义,说明后者的治疗作用优于前2者;第2周末3个治疗组间疗效比较无论是临床评分还是实验室评估均未出现有统计学意义的差异,说明连花清瘟颗粒的治疗优势在于尽早。确诊后本制剂应该尽早应用,以便尽早缓解该病症状,提高患者生活质量。

我们的研究还存在一些问题,如未进行多中心双盲安慰剂对照设计,样本量较小,未对连花清瘟的作用机理进行体外实验等,我们将在后续的相关实验中给予考虑。

总之,本研究显示阿莫西林胶囊和雷诺考特鼻喷激素对成人UCABRS的治疗早期无明显效果,而连花清瘟颗粒是早期治疗该疾病的合适药物。

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(收稿:2015-06-25)

The treatment of Lianhuaqing wen for uncomplicated acute bacterial rhinosinusitis

LIN Lin,DAI Fei,AHENG Lei
Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery,Huashan Hospital,Fudan University, Shanghai,200040,China

ObjectiveTo investigate the treatment of Amoxicillin,Rhinocort and Lianhuaqingwen for uncomplicated acute bacterial rhinosinusitis(UCABRS)and to confirm the appropriate medication for this disease earlier.MethodsThe participated patients were divided into five groups,Normal group,Control(untreated)group,Amoxicillin treatment group,Rhinocort treatment group and Lianhuaqingwen treatment group.Snot-22 Scores was used to assessed in clinic and peripheral blood neutrophil percentage and C-reactive protein (CRP)content were utilized as evaluation in laboratory.The above data were estimated at the first and second weekend time point in every intervention group and among Amoxicillin,Rhinocort and Lianhuaqingwen treatment group.ResultsAt the first weekend time point there were no significant differences in Snot-22 Scores,peripheral blood neutrophil percentage and CRP content before and after intervention with Amoxicillin and Rhinocort,but significant difference existed in Lianhuaqingwen treatment group.Furthermore,there were no significant differences between Amoxicillin and Rhinocort group and statistical differences between Amoxicillin and Lianhuaqingwen group,and between Rhinocort and Lianhuaqingwen group.There were significant differences in Snot-22 Scores,peripheral blood neutrophil percentage and CRP content before and after intervention with Amoxicillin,Rhinocort and Lianhuaqingwen at the second weekend time point.However,no statistical differences were found among these three groups.ConclusionNo earlier efficacy is shown for adult UCABRS with the medication of Amoxicillin,Rhinocort,but Lianhuaqingwen is the appropriate medicine for this disease.

Uncomplicated;Bacterial;Acute rhinosinusitis;Lianhuaqingwen;Treatment;Evaluation

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.06.004

1 复旦大学附属华山医院耳鼻咽喉头颈外科(上海,200040)

2 南京大学医学院第一附属医院 江苏省人民医院耳鼻咽喉科

蔺林,副主任医师.Email:linlinhsn@aliyun.com

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