乳腺癌TICⅡ、Ⅲ型曲线类型及ADC值与Ki-67相关性研究

赵 茹，赵 红，邹立巍，郑穗生

乳腺癌TICⅡ、Ⅲ型曲线类型及ADC值与Ki-67相关性研究

赵 茹，赵 红，邹立巍，郑穗生

目的探讨乳腺癌MRI动态增强曲线（TIC）类型、弥散表观系数（ADC）值与免疫组化标志物Ki-67表达的相关性。方法 搜集乳腺病例43例，全部行MRI动态增强扫描及弥散加权成像（DWI），测其TIC类型及其ADC值，且所有病例做病理和肿瘤指标Ki-67的免疫组化，并统计分析TICⅡ、Ⅲ型曲线类型及ADC值与Ki-67的表达是否存在相关性。结果乳腺癌ADC值越低，其Ki-67表达越高；TIC曲线类型Ⅲ型者Ki-67表达较Ⅱ型者阳性率高。结论TIC类型及ADC值与Ki-67的表达存在一定相关性，可为临床评估乳腺癌预后提供有利依据。

乳腺癌；ADC值；TIC曲线；Ki-67

乳腺癌是好发于女性的最常见恶性肿瘤之一，严重影响女性身心健康。随着乳腺MRI检查技术的应用，乳腺癌的检出率正逐步提高，依据弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）及动态增强技术，乳腺癌的诊断正确率达到89%～91%，特异性达到80%～85%［1－2］。增殖细胞核抗原Ki-67在乳腺癌组织中的表达率较高，是现今常用的评估乳腺癌发生、发展及预后的生物学指标［3］。该文旨在通过研究乳腺癌动态增强曲线（time-signal intensity curves，TIC）类型及弥散表观系数（apparent diffusion coefficient，ADC）与Ki-67的内在相关性，探讨MRI技术用于评估乳腺癌预后的可行性。

1 材料与方法

1.1 病例资料收集安徽医科大学第二附属医院2012年5月～2013年10月术前行MRI检查、术后经病理证实为乳腺癌女性患者43例，年龄29～75（49.05±10.86）岁，均为单发病灶；其中39例浸润性导管癌，2例浸润性小叶癌，2例原位癌。MRI扫描及术前未行任何抗肿瘤治疗。

1.2 方法采用Siemens Megnetom Avanto 1.5T超导型MRI，乳腺专用相空阵线圈；患者取俯卧位，乳腺自然下垂，利用固定装置加压固定。在肘静脉处建立静脉通道。DWI序列：采用平面回波成像（echo-planar imaging，EPI）扫描序列及频率选择脂肪抑制技术，同时选用并行采集技术，扩散敏感系数b值分别为0和1 000 s／mm2。动态增强扫描序列：采用快速小角度激发三维动态成像序列（fast low angle shot three dimenisional，FLASH-3D）T1WI轴面扫描，加脂肪抑制，重复扫描6次，每次扫描时间55 s。对比剂选用钆贝葡胺，剂量0.15 mmol／kg，经肘静脉注射给药，注射对比剂前先扫1次，注射完毕后再开始连续无间隔扫描5次。

1.3 MRI图像分析图像在Synogo工作站应用Siemens Mean Cure软件，采集连续6期病灶的强化信号。在所得图像中对病灶绘制感兴趣区（relevance originality impact，ROI），采用ROI为15 mm2，同时ROI应尽量避免坏死、囊变及出血等。由2名经验丰富的放射诊断医师对病变形态学及TIC进行绘制。依据病变强化方式，将TIC增强曲线分3型：增强后呈持续性强化为Ⅰ型；早期强化明显，中晚期强化程度＜10%为Ⅱ型；早期强化明显，中晚期强化减退，且减退＞10%为Ⅲ型。有争议的病灶由2位医师共同商议处理。

1.4 免疫组化分析方法采用既用型Ki-67鼠抗人单克隆抗体（试剂盒购自福州迈新生物技术有限公司），用Elivision二步法免疫组织化学染色，阴性对照采用PBS代替一抗，肿瘤细胞胞核呈黄色或棕黄色颗粒为阳性细胞，随机取10个高倍视野，计数1 000个肿瘤细胞的阳性细胞比率。并将Ki-67表达分为5级，－：0～5%；＋：5%～25%；：25%～50%；：50%～75%；：75%以上。

1.5 统计学处理采用SPSS 16.0统计软件进行分析，数据以±s表示。所得曲线类型与Ki-67值的相关性用秩和检验，所得ADC值与Ki-67间的相关性用散点图进行分析。

2 结果

2.1 MRI图像分析43例病灶中所得ADC值与Ki-67数据及表达的相关性分析所得结果见图1。本研究所得Ⅱ、Ⅲ型曲线与Ki-67结果见表1。乳腺癌TICⅡ、Ⅲ型曲线其ADC值与Ki-67表达见图2、3。2名医师诊断结果一致性约为90%。

2.2 统计分析结果乳腺癌ADC值与Ki-67表达呈负相关性（rs＝－0.697，P＜0.05），TICⅡ、Ⅲ型曲线与Ki-67的表达差异有统计学意义（Z＝－0.24，P＜0.05）。

表1 Ki-67与Ⅱ、Ⅲ型曲线的相关数据（n）

3 讨论

乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤之一，其发病率占女性恶性肿瘤之首［4］。近年来，乳腺癌的影像学研究已从传统的形态学研究水平慢慢转向功能与形态学相结合方向发展，依据肿瘤的组织病理学改变与影像学表现之间的关系，从分子和细胞水平检测疾病特征，从而更准确辅助临床进行治疗，并判断其预后。MRI依据乳腺癌的成像特点，可以间接反映肿瘤细胞的增殖状态，从而更有利于乳腺癌的早期诊断、治疗及其疗效评价。

3.1 Ki-67与ADC值的相关性DWI是依据水分子扩散程度的差别所造成信号的改变来反映组织的差别，主要受水分子的扩散及血液的微循环运动等影响，其中以水分子扩散［5］影响为主。ADC值即将这种水分子运动的强度量化，水分子扩散快，信号衰减快，DWI呈低信号，则ADC值高；反之，ADC值则越低。Ki-67是一种非组蛋白性核蛋白，于细胞分裂M期表达达到最大，与细胞的增殖活性密切相关。研究［6］显示，在胃肠道恶性肿瘤、甲状腺癌及宫颈癌等，Ki-67均呈高表达状态，并且随着肿瘤恶性程度增高，Ki-67表达越高。在乳腺恶性肿瘤中，细胞密度较正常组织升高，恶性肿瘤细胞繁殖旺盛，细胞密度较高，细胞内大分子蛋白含量增多，黏性增加，细胞外容积减少，限制了水分子的扩散，导致其ADC值降低，DWI信号增高；因此认为ADC值越低，其肿瘤组织内细胞密度越大，肿瘤组织增殖旺盛，其细胞增殖活性越强，Ki-67表达越高，反之则Ki-67表达越低。该研究证实ADC值与Ki-67的表达呈负相关性，即ADC值越高，其Ki-67表达偏向于低表达；而ADC值越低，Ki-67则呈高表达。但该研究中所收集病例数量较少，有一定的局限性，因此还需更多病例加以证实。

3.2 Ki-67与MRI-TIC曲线的相关性常规MRI对乳腺病变的判别较差，因此常应用TIC进行乳腺病变的鉴别，并将所得TIC分为上升型、平台型、速升速降型，又称Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型多见于良性肿瘤，Ⅲ型多见于恶性肿瘤，Ⅱ型多见于良恶性之间。研究［7］显示这是由于良恶性病变内微血管密度差别所致。良性病变肿瘤内新生血管少，组织分化较成熟，对比剂进入血管外周间隙的量多、进入静脉量少，因而病变区信号呈持续升高或长居不下，TIC呈上升型；恶性病变内微血管容量多，因血管内皮不成熟、血管通透性较高及动静脉短路等，经静脉回流多，组织分化较差，故而呈Ⅲ型。因此在Ⅲ型曲线患者其肿瘤内分化程度低，肿瘤细胞增殖能力强，其增殖活性高，Ki-67值表达应较高；Ⅱ型曲线患者肿瘤新生血管相对较少，肿瘤内组织分化程度偏高，细胞增殖能力相对低下，细胞增殖活性偏低，Ki-67表达则偏低。在本研究43例患者中22例表现为Ⅱ型曲线，21例表现为Ⅲ型，所得数据与Ki-67的表达存在相关性，即Ⅱ、Ⅲ型曲线两者Ki-67表达差异有统计学意义。结合该研究收集病例中Ⅱ型曲线Ki-67倾向于（＋～），而Ⅲ型曲线Ki-67表达倾向于（～），表明Ⅲ型曲线其Ki-67值表达较Ⅱ型曲线偏高，与报道［8］一致。但该研究中收集病例数有限，不排除误差的可能性。

该研究证实，乳腺癌患者MRI-TIC、ADC值与免疫组化标志物Ki-67间存在相关性。TIC曲线Ⅲ型者Ki-67表达偏高，而ADC值低。因而可以经MRI检查初步表明病灶并判断出病灶的良恶性，在此基础上结合ADC及TIC类型间接反应乳腺癌的细胞增殖状态，并预测Ki-67表达状态，为临床评估乳腺癌预后及采用化学治疗或内分泌治疗提供更多可用信息。

［1］ Hahn S Y，Ko E Y，Han B K，et al.Role of diffusion-weighted imaging as an adjunct to contrast-enhanced breast MRI in evaluating residual breast cancer following neoadjuvant chemotherapy［J］.Eur J Radiol，2014，83（2）：283－8.

［2］ 徐丽莹.乳腺癌MRI诊断的价值及进展［J］.临床放射学杂志，2004，23（1）：78－80.

［3］ Inwald E C，Klinkhammer-Schalke M，Hofstädter F.Ki-67 is a prognostic parameter in breast cancer patients：Results of a large population－based cohort of a cancer registry［J］.Breast Cancer Res Treat，2013，139（2）：539－52.

［4］ 沙海滨，贺圣文，陈景武，等.Possion回归模型分析在不同地区乳腺癌发病率比较中的应用［J］.数理医药学，2008，21（5）：521－2.

［5］ Kim S H，Cha E S，Kim H S，et al.Diffusion-weighted imaging of breast cancer：correlation of the apparent diffusion coefficient value with prognostic factors［J］.J Magn Reson Imaging，2009，30（3）：615－20.

［6］ Scholzen T，Gerdes J.The Ki-67 protein：from the known and the unknown［J］.J Cell Physiol，2000，182（3）：311－22.

［7］ 勾素华，朱 红，申大光，等.乳腺癌MR动态增强与肿瘤微血管密度的相关性研究［J］.广西医科大学学报，2010，27（4）：562－4.

［8］ Lee S H，Cho N，Kim S J，et al.Correlation between high resolution dynamic MR features and prognostic factors in breast cancer［J］.Korean J Radiol，2008，9（1）：10－8.

Correlations between Ki-67 and the TIC curve type and the ADC values of patients in breast cancer

Zhao Ru，Zhao Hong，Zou Liwei，et al（Dept of Radiology，The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230601）

ObjectiveThe aim of this study was to determine the relationships among Ki-67 and the TIC curve type and the ADC values of patients in breast cancer.Methods43 patients who performed dynamic contrast-enhanced MRI and diffusion weighted imaging（DWI）in preoperative phase were selected.Measuring ADC values and dynamic enhancement curve（TIC）type.And all of these patients had done the pathology and the tumor marker of Ki-67.Statistical analysis was used to compare the correlations between Ki-67 and the TIC type and the ADCvalues.Results The lower the ADC valued，the higher the Ki-67expressed.The Ki-67 expressions in TIC curve typeⅢwere higher than type Ⅱ.ConclusionThe dynamic enhanced MRI curve type and the ADC values have a certain correlation with the expressions of Ki-67，and can provide advantageous basis for clinical to assess the prognosis of breast cancer.

breast cancer；ADC；TIC curve type；Ki-67

R 445.2；R 737.9；R 446.6

1000－1492（2015）02－0220－04

2014－09－28接收

安徽省高等学院省级自然科学基金（编号：KJ2011Z188）

安徽医科大学第二附属医院放射科，合肥 230601

赵 茹，女，硕士研究生；郑穗生，男，主任医师，硕士生导师，责任作者，E-mail：zhengss0509＠hotmail.com