ER、PR的表达与乳腺癌患者化疗相关认知障碍的相关性研究

2015-01-07王尚虎程怀东李烦繁王小磊王年飞洪艳艳陈振东

安徽医科大学学报 2015年2期

王尚虎，程怀东，李烦繁，王小磊，王年飞，洪艳艳，陈振东

王尚虎，程怀东，李烦繁，王小磊，王年飞，洪艳艳，陈振东

目的探讨雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）与乳腺癌患者化疗相关认知障碍（CICI）的相关性。方法 60例术后辅助化疗后乳腺癌患者作为乳腺癌组，其中ER和PR双阴性患者30例为A组、ER和PR双阳性患者30例为B组；另以年龄及教育程度相匹配的60例健康女性志愿者为对照组。分别对其进行简易精神状态量表（MMSE）和中文听觉词语学习测验（AVLT）测查。结果乳腺癌组与对照组MMSE成绩相比差异有统计学意义（t＝－12.824，P＜0.05）；A组和B组在MMSE、即刻记忆和延迟记忆成绩方面差异均有统计学意义（t＝－3.311、－3.616、－2.264，P＜0.05）。结论化疗后乳腺癌患者存在不同程度的认知功能障碍，且ER和PR双阴性患者在总体认知功能及记忆方面损害较ER和PR双阳性患者显著（P＜0.05），提示ER、PR的不同表达可能与乳腺癌CICI的异质性有关。

雌激素受体；孕激素受体；乳腺癌；化疗相关认知障碍；记忆

化疗相关认知障碍（chemotherapy-induced cognitive impairment，CICI）是指在化疗过程中或化疗后所导致的记忆、注意、执行功能等认知功能的损害［1］。首次提出CICI概念是在20世纪70年代，系统的研究始于20世纪90年代。乳腺癌患者CICI是影响其生活质量的重要方面，甚至超过了乳腺癌本身的复发及转移。近年来，乳腺癌CICI成为肿瘤心理学热门研究之一，有研究［2］报道乳腺癌CICI存在异质性，但其发生异质性的机制尚不明确。临床实践中不同激素受体表达的乳腺癌患者预后存在差异，乳腺癌CICI的发生是否与其激素受体表达有关，目前尚无报道。该研究以30例雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）双阴性和30例ER、PR双阳性乳腺癌患者为研究对象，拟探讨激素受体的表达是否与乳腺癌CICI的发生有关。

1 材料与方法

1.1 病例资料收集安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心60例经病理组织和免疫组化确诊的、资料完整的女性乳腺癌患者（乳腺癌组），其中ER和PR双阴性患者30例（A组），ER和PR双阳性患者30例（B组）。另选取年龄、教育程度和体能状况等与乳腺癌组相匹配的60例健康女性志愿者（对照组）。所有被试测查经安徽医科大学第二附属医院伦理委员会批准，并取得被试者的知情同意。

1.2 入组标准①有术后病理学证据和具体免疫组化结果，原发肿瘤最大ø＞1 cm，接受过6个周期标准剂量辅助化疗后的乳腺癌患者；②为右利手，美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）体力状况评分0～1分；无听觉、视觉、语言、智力等功能的障碍；③具备足够的基线骨髓及脏器功能储备，具体为中性粒细胞绝对值≥1.5 ×109／L，血小板计数≥100×109／L以及血红蛋白浓度≥80 g／L，血清肌酐≤1.5倍正常上限、谷草转氨酶和谷丙转氨酶≤2.5倍正常上限，血胆红素≤1.5倍正常上限，左室射血分数≥50%。

1.3 排除标准①晚期恶病质或有远处转移的患者，手术前己经接受过辅助治疗，包括化疗、放疗、内分泌治疗或靶向治疗；②伴有明显的焦虑、抑郁、妄想、躁狂及其他精神症状者；③其他可以导致认知功能障碍的躯体和精神疾患；④有酒精／药物依赖史；⑤服用相关改善认知功能的药物；⑥无足够的基线骨髓及脏器功能储备或合并严重心、肝、肾、脑及造血系统疾病。

1.4 评估方法乳腺癌患者在完成标准剂量辅助化疗6个周期后（1～2周内）进行简易精神状态量表（mini mental state examination，MMSE）及中文听觉词语学习测验（auditory verbal learning test，AVLT）测查。所有测查在安静无干扰的环境下进行，调查员均经过集中培训，统一调查方法。本研究对总体认知功能评分采用MMSE量表进行评估，主要包括以下7个方面：时间、地点、即刻记忆、延迟记忆、注意力及计算力、语言、视空间能力。共30题，每项正确回答得1分，不知道或回答错误得0分，分数越高表示认知功能越好。AVLT量表评估：检查者读出12个双字组成的名词性词语，受试者听完后立即回忆，连续并回忆3次称即刻记忆；予非言语词汇测验间隔约5 min后，回忆刚才的12个词语称延迟记忆。每项正确回答得1分，不知道或回答错误得0分。

1.5 统计学处理采用SPSS 16.0软件进行分析，计量资料以±s表示。统计分析使用t检验，计数资料统计分析使用χ2检验。

2 结果

2.1 乳腺癌组与对照组年龄、教育水平及MMSE成绩比较两组在年龄、教育水平上差异无统计学意义，MMSE成绩差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 乳腺癌组与对照组年龄、教育水平及MMSE成绩比较（n＝60，±s）

项目乳腺癌组对照组t值P值年龄（岁）50.20±8.3348.92±8.18 0.8510.396教育水平（年）6.17±3.816.17±3.430.0001.000 MMSE（分）26.12±1.3928.92±0.96－12.8240.000

2.2 A组、B组临床特征及MMSE、即刻记忆和延迟记忆成绩比较A、B两组在人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）状态、病理类型、化疗方案、年龄和教育水平上的差异均无统计学意义；两组在MMSE、即刻记忆和延迟记忆成绩上的差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

3 讨论

目前关于乳腺癌CICI的研究越来越多，提示CICI涉及到记忆、注意、执行功能和处理速度等多个方面［3］，而乳腺癌CICI是否与激素受体表达有关目前尚不清楚。本研究显示化疗后的乳腺癌患者存在不同程度的认知功能障碍，与研究［4］结果一致，且不同激素受体的表达可能与乳腺癌CICI的异质性有关。

乳腺癌CICI的确切机制目前尚不清楚，但近年来，有研究［5］报道化疗药物多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇及氟尿嘧啶等具有明确的认知功能损伤，此类药可直接引起中枢神经系统血管损伤和血液灌注改变、外周血淋巴细胞氧化损伤和氧化应激、氧化应激释放的自由基促使中枢神经系统血管损伤，使化疗药物更易透过血脑屏障。因此CICI的一个可能机制是化疗药物通过血脑屏障导致特定区域脑结构及功能的改变。海马和前额叶与人类高级认知功能关系密切，其中海马是负责学习、记忆以及空间定位能力；前额叶负责记忆、注意、情绪等高级认知功能。近年来脑功能成像的研究为探索CICI的发生机制提供了有益的证据，如Ferguson et al［6］对一对单卵双胞胎（其中一位是接受化疗的乳腺癌患者，另一位是没有任何肿瘤疾病的健康者）研究，接受化疗的双胞胎双额叶的功能活性表现出显著的差异。通过功能磁共振成像研究［7］，表明化疗后乳腺癌患者其前额叶、扣带回、海马旁回和楔前叶区的脑白质和灰质的体积均较化疗前有所减小。化疗后患者前额叶白质区及脑白质的整体性上存在改变［8］。乳腺癌CICI的发生与特定区域脑结构和功能的改变有关，上述功能影像学的研究为乳腺癌CICI的特定区域脑结构及功能的改变提供直接证据。

表2 A、B组临床特征及MMSE、即刻记忆和延迟记忆成绩比较（n＝30，±s）

CAF＝环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶；TEC＝紫杉醇，表阿霉素，环磷酰胺；TA＝紫杉醇，阿霉素；AC→T＝阿霉素，环磷酰胺→紫杉醇；GP＝吉西他滨，顺铂

项目A组B组χ2／t值P值HER-2状态（n）0.6350.426 HER-2阳性2017 HER-2阴性1013病理类型（n）3.2660.325浸润性导管癌2925浸润性小叶癌12浸润性梭形癌01导管内原位癌02化疗方案（n）1.1641.000 CAF×6周期1718 TEC×6周期44 TA×6周期55（AC→T）×6周期33 GP×6周期10年龄（岁）48.47±9.16 51.93±7.13 －1.6350.107教育水平（年）5.97±3.766.37±3.91－0.4040.688 MMSE（分）25.57±1.2226.67±1.35－3.3110.002即刻记忆（分）2.72±0.953.78±1.30－3.6160.001延迟记忆（分）0.87±0.771.37±0.93－2.2640.027

本研究显示激素受体的表达与乳腺癌CICI异质性有关，可能是激素受体在认知功能过程中发挥着重要保护作用。雌激素和孕激素在脑内除具有神经营养和保护作用外，而且还能增强和维持言语、记忆能力［9－10］，临床实践中雌激素和孕激素可用于治疗记忆力减退和注意力下降等症状。Silverman et al［11］发现应用雌激素或雌孕激素联合治疗的患者额颞叶代谢水平显著改变。Orr et al［12］通过给小鼠海马注射黄体酮后，发现小鼠认知能力有所改善。激素的治疗可通过改变相应的脑结构和功能使特定的脑功能区代谢发生变化，进而改善认知功能。中枢神经系统是雌激素和孕激素的主要靶器官之一，在前额叶和海马相关记忆区域存在大量ER和PR。雌激素和孕激素影响认知功能是通过与脑内相应的受体结合，迅速激活信号级联，调节突触可塑性过程，这一过程在认知过程中起关键作用。然而也有动物实验证据直接支持激素受体与认知功能的密切关系，如Foster et al［13］通过对剔除ER表达基因的动物实验研究发现其记忆力下降，Liu et al［14］通过动物实验证明PR具有神经保护作用。综上所述，ER和PR在认知功能过程中发挥着重要保护作用，不同激素受体表达的乳腺癌患者CICI可能存在着一定差异。

本研究分别对ER、PR双阴性和ER、PR双阳性乳腺癌患者的神经心理学测试表明，ER、PR双阴性化疗后乳腺癌患者的总体认知功能及记忆方面损害较ER、PR双阳性患者显著，提示不同激素受体的表达可能与乳腺癌CICI的异质性有关。本研究首次报道不同激素受体表达的乳腺癌患者CICI可能存在着一定差异，这一结论为进一步探索乳腺癌CICI的发生机制及其早期干预提供了一定的理论依据。研究的不足在于：①样本量较小；②在实验过程中未能全面考虑到影响结果的混杂因素，有待进一步研究ER、PR在乳腺癌CICI中的发生机制。

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Correlative study of the expression of ER，PR and breast cancer patients chemotherapy-induced cognitive impairment

Wang Shanghu，Cheng Huaidong，Li Fanfan，et al（Dept of Oncology，The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230601）

ObjectiveTo investigate the correlation between estrogen receptor（ER），progesterone receptor（PR）and chemotherapy-induced cognitive impairment（CICI）of patients with breast cancer.MethodsTake 60 breast cancer patients who had received adjuvant chemotherapy after operation as breast cancer group，in which group A included 30 patients with ER and PR double negative，group B included 30 patients with ER and PR double positive.In addition，we also selected 60 cases of healthy women volunteers with age and education level matched as control group.All participants were administered with mini mental state examination（MMSE）and auditory verbal learning test（AVLT）tasks.ResultsDifferences of MMSE score between breast cancer group and control group were statistically significant（t＝－12.824，P＜0.05；diifferences between group A and group B in MMSE socre，immediate memory and delay memory score were statistically significant（t＝－3.311，－3.616，－2.264，P＜0.05）.ConclusionPatients with breast cancer after chemotherapy exist in different extent of cognitive impairment，and the general cognitive function and memory damage of patients with ER and PR double negative are obvious while comparing to patients with ER and PR double positive（P＜0.05），implying that different ER and PR expression may be related to the heterogeneity of CICI in breast cancer.

estrogen receptor；progesterone receptor；breast cancer；chemotherapy-induced cognitive impairment；memory

R 737.9

1000－1492（2015）02－0206－04

2014－09－30接收

国家自然科学基金（编号：81372487、81141103）

安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心，合肥 230601

王尚虎，男，硕士研究生；

陈振东，男，教授，主任医师，博士生导师，责任作者，E-mail：chenzhendong＠csco.org.cn