棕榈酸帕利哌酮注射液治疗急性期精神分裂症36例

许秋霞，孙菊水，王世锴，靳西龙，郭卫刚，戴熊凯

(浙江省湖州市第三人民医院精神科，湖州 313000)

棕榈酸帕利哌酮注射液治疗急性期精神分裂症36例

许秋霞，孙菊水，王世锴，靳西龙，郭卫刚，戴熊凯

(浙江省湖州市第三人民医院精神科，湖州 313000)

目的 观察棕榈酸帕利哌酮长效针剂在急性期精神分裂症治疗中的疗效及安全性。方法 将72例急性期精神分裂症患者随机分为治疗组和对照组，各36例。治疗组给予棕榈酸帕利哌酮注射液，对照组给予利培酮，观察时间13周。于治疗前，治疗第1， 2，5，9，13周末分别评定阳性与阴性症状量表(PANSS)，于治疗前，治疗第5，9，13周末分别评定个人和社会功能量表(PSP)。以治疗时出现不良反应症状量表(TESS)评定药物不良反应，并检测各观察点血常规、生化、性激素、心电图的变化，以药物满意度问卷(MSQ)评定患者主观满意度。 结果 治疗组有效率69.44%，与对照组63.89%比较， 差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗组起效更快，治疗第1周末时PANSS总分即明显下降(P<0.05)。两组患者治疗后PSP评分均较治疗前明显改善(P<0.01)，组间差异无统计学意义。治疗组药物不良反应发生率较对照组低(P<0.05)，且药物治疗满意度更好(P<0.05)。 结论 棕榈酸帕利哌酮治疗急性期精神症疗效较好，起效较快，社会功能改善明显，且使用方便，患者满意度高。

帕利哌酮，棕榈酸；精神分裂症，急性期；注射剂，长效

精神分裂症是一组反复发作的常见慢性精神疾病，患者常有严重的精神症状、认知功能损害及自制力缺损，其社会功能损害较明显，致残率较高。目前临床上绝大部分患者使用口服抗精神病药物来治疗，但因服药不方便、易漏服及暴露隐私等原因，精神分裂症患者服药依从性差，甚至在服药的最初几周已有35%患者服药不依从[1]，这势必导致患者的照料困难及治疗效果欠佳。长效抗精神病针剂的出现对于服药依从性差的患者无疑是一个良好的选择。棕榈酸帕利哌酮(paliperidone palmitate，PP)长效注射剂是最新的第2代长效针剂，也是首个每个月注射1次的非典型抗精神病针剂，于2011年12月经国家食品药品监督管理总局(SFDA)批准用于急性期和维持期精神分裂症的治疗。棕榈酸帕利哌酮注入人体后在注射部位聚集成团，缓慢进入人体循环，然后快速水解为帕利哌酮[2]。帕利哌酮为利培酮在体内代谢的活性产物，其药理学特点与利培酮相似，通过阻断5-羟色胺2A(5-HT2A)和多巴胺D2(D2)受体发挥抗精神病作用[3]。国外多中心、大样本研究[4-5]表明棕榈酸帕利哌酮治疗急性期精神分裂症疗效确切，不亚于利培酮微球长效针剂治疗，可作为精神分裂症急性期治疗的理想药物，国内近年来也有研究报道[6]。因该药进入临床时间较短、费用较高等原因，目前该药在国内应用不多，临床使用体会较少，但对于经济能承受、对治疗有较高要求的患者来说不失为一个较好的选择。2012年7月—2013年9月，笔者采用13周时间验证棕榈酸帕利哌酮针对于急性期精神分裂症患者的疗效，本研究采用国外文献较多采用的首剂复合给药，以利培酮片为对照进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2012年7月—2013年9月曾在我院精神科住院治疗的急性期精神分裂症患者。入组前最长筛选期7 d，用于洗脱禁止使用的抗精神病药物和进行口服耐药性测试，既往无明确利培酮或帕利哌酮使用记录的患者，给予帕利哌酮缓释片6 mg，4 d。本研究通过本院伦理委员会批准。入选标准：满足以下所有标准的受试者方能被纳入本研究，①符合世界卫生组织(WHO)《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第10次修订本(ICD-10)诊断标准的精神分裂症患者；②筛选时患者处于急性期，阳性与阴性症状量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)[7]总分≥60且≤120[4]；③年龄18～60岁，体重指数(body mass index，BMI)≥17.0 kg·(m2)-1且<40.0 kg·(m2)-1[4]住院患者，受试者在研究开始的前14 d必须住院治疗；④患者和法定监护人能够阅读、理解和签署知情同意书(双签)。排除标准：满足下列任一条件者，将不能参加本研究，①合并各种严重躯体疾病；②筛查前3个月内，使用氯氮平系统治疗，或注射用利培酮微球；③筛查前6周内，使用电休克治疗；④曾经或目前存在迟发性运动障碍的患者；⑤曾有抗精神病药物恶性综合征病史的患者；⑥怀孕或者哺乳的女性患者；⑦受试者正在使用精神活性物质或已知有物质依赖史(在过去的6个月内)；⑧存在暴力伤人或者自伤自杀倾向的患者；⑨已知对利培酮或帕利哌酮缓释片存在超敏反应。脱落标准：①撤销知情同意；②不能耐受药物不良反应或出现严重药物不良反应；③需要使用研究方案中禁止使用的药物；④妊娠；⑤失访；⑥研究者集体协商考虑患者病情认为需要退出研究。共有72例符合上述标准的患者，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各36例。治疗组男15例，女21例，年龄(33.22±9.48)岁，病程(77.97±49.47)个月，住院(2.61±1.36)次(含此次)，家族史阳性5例(13.89%)；对照组男、女各18例，年龄(32.14±9.19)岁，病程(72.36±47.12)月，住院(2.53±1.23)次(含此次)，家族史阳性4例(11.11%)。两组一般资料比较均差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 研究方法 治疗组给予棕榈酸帕利哌酮注射液(商品名：善思达，西安杨森公司生产，批准文号：国药准字H20110587)，使用剂量有75 mg，eq(equate，相当于帕利哌酮含量)；100 mg，eq；150 mg，eq。第1针和第2针的剂量、注射部位、注射时间固定，分别是治疗第1天150 mg，eq，第8天100 mg，eq，注射部位为三角肌(两侧更替)，体质量≥90 kg，选用3.81 cm(1.5英寸)22G针头，体质量<90 kg选用2.54 cm(1英寸)23G针头。之后每4周注射一次(±7 d)，如第3针在第36天±7天，可根据患者病情选择药物剂量，注射部位可选三角肌或臀肌，每次注射更换左右侧或肌内注射部位，臀肌注射选用3.81 cm(1.5英寸)22G针头。治疗组第3针剂量为(123.61±25.32) mg，eq，第4针剂量(115.97±24.75) mg，eq，第5针剂量(98.61±15.75) mg， eq。对照组给予利培酮(商品名：维思通，西安杨森公司生产， 规格：每片1 mg，批准文号：国药准字H20010310)，每日口服利培酮片，起始剂量1 mg·d-1，1周内加至2～4 mg·d-1，每日分2次服用，以后根据病情调整药物剂量，不超过6 mg·d-1。对照组治疗前及治疗第1，2，5，9，13周末利培酮剂量分别为(3.11±0.75)，(4.01±0.83)，(4.19±0.95)，(4.03±0.81)，(3.92±0.81) mg。治疗期间不联用其他抗精神病药物，有睡眠障碍者可短期使用劳拉西泮片。可使用苯海索片治疗锥体外系症状，但不作为预防性使用。

1.3 疗效和安全性评价 以研究结束治疗有效率为患者主要疗效指标，于基线，治疗第1， 2， 5， 9， 13周末分别评定PANSS。PANSS减分率(%)=(基线分-观察点分)/(基线分-30)×100%，以减分率≥80%为临床治愈，减分率50%～<80%为显著进步，减分率30%～<50%为进步，减分率<30%为无效。有效率(%)=(痊愈例数+显著进步例数)/总例数×100%。以个人和社会功能量表(personal and social performance scale，PSP)[8]评分变化为次要疗效指标，于基线、治疗第5， 9，13周末分别评定PSP，以评价患者社会功能变化。以治疗时出现不良反应症状量表(treatment emergent symptom scale，TESS)评定药物不良反应，并检测各时点血常规、肝肾功能、性激素、心电图变化，记录药物不良事件及合并用药情况。以上各量表由两名主治医师评定，一致性检验Kappa值0.88。

2 结果

2.2 PANSS比较 结果见表2。治疗组治疗第1周末时PANSS总分及一般精神病理分已较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)，以后各观察点PANSS总分及各因子分均较治疗前进一步下降，差异有统计学意义(P<0.01)。对照组则从治疗第1周末起PANSS总分及各因子分开始下降，差异有统计学意义(P<0.01)。两组间各时点PANSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示治疗组起效较对照组更快，但至研究结束两组总体疗效相当。

2.3 PSP评分比较 结果见表3。表3显示两组均从治疗第5周末起PSP评分明显提高，差异有统计学意

表1 两组患者治疗后临床疗效比较 n=36

2.4 药物治疗满意度比较 两组患者药物满意度问卷(MSQ)测评显示：治疗组测评“满意及以上”的受试者28例(77.8%)，对照组20例(55.6%)，两组满意率比较差异有统计学意义(χ2=4.000，P<0.05)，提示患者对棕榈酸帕利哌酮治疗主观满意度高，接受程度好。

2.5 药物不良反应 治疗组药物不良反应发生率33.33%(12/36)，较对照组58.33%(21/36)低，差异有统计学意义(χ2=4.531，P<0.05)，两组不良反应发生情况见表4。

2.6 脱落 治疗组共脱落4例，其中3例分别于治疗第5，6周因疗效差脱落，1例患者于治疗第9周时出现窦性心动过缓脱落。对照组共脱落3例，其中2例患者于治疗第6，7周因疗效差脱落，1例患者于治疗第3周时因EPS脱落。两组脱落率比较差异无统计学意义(χ2=0.158，P>0.05)。

3 讨论

本研究中，治疗组起效较快，治疗第1周末PANSS总分及一般精神病理分较基线下降(P<0.05)。既往研究发现，7.5 ng·mL-1帕利哌酮血浆浓度能使药物与大约60%中枢D2受体结合[9]，而发挥抗精神病疗效需要60%～80%中枢D2受体结合率[10]。PANDINA等[4]研究显示，第1天注射棕榈酸帕利哌酮150 mg，eq，第4天帕利哌酮血浆浓度>7.5 ng·mL-1，即能够快速和恒定达到有效治疗浓度。本研究中治疗组采用间隔1周复合注射的给药方法，可以在没有口服药物补充的情况下最快达到治疗浓度及稳态浓度[2]。另外，帕利哌酮与其母药利培酮受体作用谱及作用强度不完全相同，也导致两药临床治疗学特点不同[11-12]。

值得指出的是，在研究初期，治疗组有3例患者分别于治疗第5，6周因疗效差而脱落，分析该时期患者病情易产生波动，可能与帕利哌酮血浆浓度降低有关。分析PANDINA等[13]研究发现，前2针复合给药后，第15天时帕利哌酮血浆浓度达最高点，但之后下降较快，至36 d时浓度明显降低。故之后的研究中我们常提前7 d注射，并提高第3针剂量，较多选用150，100 mg，eq，之后发现患者病情波动情况减少，能继续完成研究。

表2 两组患者治疗前后PANSS评分比较 n=36

与本组治疗前比较，*1P<0.01

表4 两组患者不良反应比较 n=36，例

至研究结束，两组治疗有效率相似，显示总体疗效相当，与国内相关研究[6]一致。本研究还发现，棕榈酸帕利哌酮治疗能使患者PSP评分明显改善，于治疗第5周时差异有统计学意义(P<0.01)。PSP是一种快速评估精神分裂症患者个人和社会功能的有效可靠工具[12]，其分数的提高显示患者社会功能的恢复。由于社会心理功能缺陷是精神分裂症的一项核心特征，精神分裂症患者的长期有效治疗除减少精神病理症状外必须考虑社会心理的成功重新整合[13]。棕榈酸帕利哌酮治疗带来的PSP评分显著改善可成为抗精神病治疗选择时的重要临床考虑因素[12，14]。

治疗组总体药物不良反应发生率较对照组轻(P<0.05)，两组药物锥体外系反应相当(P>0.05)。另外，治疗组中有1例患者于治疗第61天时发生显著心动过缓(心率40次·min-1)，回顾资料发现患者在筛选期时有心电图QT间期轻度延长(452 ms)的问题，于治疗61 d时发现患者心率减慢，考虑与棕榈酸帕利哌酮治疗可能相关，故退出研究并联用氯氮平治疗，之后患者心率恢复正常。故认为QT间期延长患者可能对棕榈酸帕利哌酮耐受性差，警示临床医生遇到该类患者应慎用此药。另外本研究MSQ评分显示治疗组较对照组高(P<0.05)，表示患者主观满意度高，对药物接受程度好，考虑可能与棕榈酸帕利哌酮减少每日服药病耻感、迅速控制临床症状、不良反应较轻、使用方便等有关。

综上所述，经13周研究发现棕榈酸帕利哌酮能有效改善急性期精神分裂症患者的精神症状及社会功能，药物不良反应轻。其每个月一次给药方法使用方便，患者满意度高，尤其对急性期口服药物不依从的患者提供另一条有效治疗途径。本研究不足的是，样本量小，脱落率稍高，脱落数据采用LOCF补充，可能发生一定的分析偏倚。另外本研究观察时间短，未采用双盲对照研究，故对相关结论需审慎看待，尚有待改进方法进一步观察验证。

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2014-05-12

2014-10-28

许秋霞(1982-)，女，浙江湖州人，主治医师，学士，从事精神科临床工作。电话：(0)18267296226，E-mail：xqx518@sina.com。

孙菊水(1965-)，女，浙江余姚人，主任医师，从事重症精神疾病的诊治和研究工作。电话：0572-2290553，E-mail：fhp9010@163.com。

R971.4；R749.3

B

1004-0781(2015)10-1304-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.10.011