HBV与LDH对弥漫性大B细胞淋巴瘤患者化学治疗效果的影响——附144例报告

胡利娟 刘相富 胡小山 周旻

临床研究论著

HBV与LDH对弥漫性大B细胞淋巴瘤患者化学治疗效果的影响
——附144例报告

胡利娟 刘相富 胡小山 周旻

目的 探讨HBV与乳酸脱氢酶（LDH）对弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者化学治疗效果的影响。方法以144例初治DLBCL患者为研究对象，其中HBsAg（＋）66例，LDH-H （LDH水平正常为N、高于正常为H）77例。将其分别按血清HBsAg是否（＋）、LDH水平是否正常分为4组：HBsAg（－）／LDH-N组45例，HBsAg（－）／LDH-H组33例，HBsAg（＋）／LDH-N组22例，HBsAg（＋）／LDH-H组44例。所有患者采用CHOP方案治疗4～6个疗程，分析HBV、LDH对化学治疗总有效率的影响。结果HBsAg（＋）者化学治疗总有效率为62.1%（41／66）；HBsAg（－）者化学治疗总有效率为82.1%（64／78），HBsAg（－）者总有效率高于HBsAg（＋）者（P＜0.01）。LDH-H者化学治疗总有效率为64.9%（50／77）；LDH-N者化学治疗总有效率为82.1%（55／67），LDH-N者总有效率高于LDH-H者（P＜0.05）。分组结果显示：①HBsAg（－）／LDH-N组治疗总有效率为84.4%（38／45）；②HBsAg（－）／LDH-H组治疗总有效率为78.8%（26／33）；③HBsAg（＋）／LDH-N组治疗总有效率为77.3%（17／22）；④HBsAg（＋）／LDH-H组治疗总有效率为54.5%（24／44），4组总有效率比较差异有统计学意义（P＝0.01）。4组总有效率的两两比较结果显示HBsAg（－）／LDH-N组总有效率高于HBsAg（＋）／LDH-H组（P＝0.002），其余各组的两两比较结果尚未有统计学意义。结论感染HBV与高LDH可能对DLBCL的化学治疗效果有负面影响，两者可能起协同作用。

弥漫性大B细胞淋巴瘤；乙型肝炎病毒；乳酸脱氢酶

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的类型，占NHL成年患者的30%～40%［1］。作为侵袭性淋巴瘤的代表，DLBCL具有易全身浸润的特点，因此其主要的治疗方式是化学治疗。影响化学治疗效果的因素很多，如淋巴瘤的病理类型、国际预后指数（IPI）、肿瘤细胞染色体易位、病毒感染、Ki-67表达情况等，而乳酸脱氢酶（LDH）与肿瘤负荷有关。我国是乙型病毒性肝炎（乙肝）高发地区，有报道显示淋巴瘤患者尤其是DLBCL患者的HBV感染率明显高于其他肿瘤［2］。但LDH水平是否与感染HBV的DLBCL患者的疗效相关，笔者尚未见相关报道。在本研究中，笔者分析了144例DLBCL患者的临床资料以探讨影响DLBCL化学治疗近期疗效的因素，例如HBV感染情况、LDH水平等，现将结果报告如下。

对象与方法

一、研究对象

以2005年1月至2012年12月在我院住院并经病理学及免疫组织化学检查（免疫组化）确诊的144例初治DLBCL患者为研究对象。144例中男99例、女45例，年龄15～81岁、中位年龄48岁，病程1～3个月、中位病程2个月，Ann／Arbor Cotsworlds分期Ⅰ期17例、Ⅱ期40例、Ⅲ期42例、Ⅳ期45例，有B症状（发热、盗汗、体质量减轻）77例、无B症状67例。将144例分别按血清HBsAg是否（＋）、LDH水平是否正常（比色法正常参考值225～540 U／L，正常水平为N、高于正常水平为H）分为4组：HBsAg（－）／LDHN，HBsAg（－）／LDH-H，HBsAg（＋）／LDHN，HBsAg（＋）／LDH-H。

二、诊断及分期方法

常规实验室检查包括血常规、血液生化检查（包括LDH），乙肝抗原及抗体检查。浅表淋巴结采用手术切取进行活组织病理学检查（活检），腹腔淋巴结采用粗针穿刺或手术切除活检。病理学诊断采用苏木素-伊红染色、免疫组化。分期基本检查包括头颈部、胸部、腹部CT或全身正电子发射计算机断层扫描（PET），骨髓细胞学检查，并按Ann Arbor分期系统进行分期。

三、治疗方法及疗效评价

所有患者采用CHOP方案治疗4～6个疗程，即环磷酰胺750 mg／m2、静脉推注、第1日，阿霉素50 mg／m2、静脉滴注、第1日，长春新碱1.4 mg／m2（最大剂量为2 mg）、静脉推注、第1日，泼尼松100 mg／d、口服、第1～5日。疗效评价采用WHO标准，即完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展或复发、死亡。其中完全缓解与部分缓解统计为总有效，疾病稳定、疾病进展、复发与死亡统计为无效。

四、统计学处理

分别计算各组患者化学治疗的的总有效率。采用SPSS 21.0处理数据，分类资料分析用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。4组率之间两两比较，对检验水准进行调整，每次检验所用的检验水准α′＝α／比较次数＝0.05／6＝0.0083，即4个样本率之间两两比较，P＜0.0083时，差异有统计学意义。

结 果

一、HBV对DLBCL化学治疗效果的影响

144例DLBCL中，HBsAg（＋）66例，化学治疗总有效率为62.1%（41／66）；HBsAg（－）78例，化学治疗总有效率为82.1%（64／78），HBsAg（－）者总有效率高于HBsAg（＋）者，比较差异有统计学意义（χ2＝7.191，P＜0.01）。

二、LDH对DLBCL化学治疗效果的影响

144例DLBCL中，LDH-H 77例，化学治疗总有效率为64.9%（50／77）；LDH-N 67例，化学治疗总有效率为82.1%（55／67），LDH-N者总有效率高于LDH-H者，比较差异有统计学意义（χ2＝6.116，P＜0.05）。

三、HBV与LDH对DLBCL化学治疗疗效的影响

分组结果显示：①HBsAg（－）／LDH-N组45例，化学治疗总有效率为84.4%（38／45）；②HB-sAg（－）／LDH-H组33例，化学治疗总有效率为78.8%（26／33）；③HBsAg（＋）／LDH-N组22例，化学治疗总有效率为77.3%（17／22）；④HB-sAg（＋）／LDH-H组44例，化学治疗总有效率为54.5%（24／44），4组总有效率比较差异有统计学意义，χ2＝11.335，P＝0.01。

4组总有效率的两两比较结果显示：①HBsAg（－）／LDH-N组与HBsAg（－）／LDH-H组比较差异无统计学意义（χ2＝0.414，P＝0.520）；②HBsAg（－）／LDH-N组与HBsAg（＋）／LDH-N组比较差异无统计学意义（χ2＝0.5169，P＝0.472）；③HBsAg（－）／LDH-N组总有效率高于HBsAg（＋）／LDH-H组（χ2＝9.411，P＝0.002）；④HBsAg（－）／LDH-H组与HBsAg（＋）／LDH-N组比较差异无统计学意义（χ2＝0.018，P＝0.8940）；⑤HBsAg（－）／LDH-H组与HBsAg（＋）／LDH-H组比较差异无统计学意义（χ2＝4.8672，P＝0.027）；⑥HBsAg（＋）／LDHN组与HBsAg（＋）／LDH-H组比较差异无统计学意义（χ2＝3.220，P＝0.073）。见表1。

表1 HBV／LDH对DLBCL化学治疗效果的影响

讨 论

DLBCL是最常见的NHL，与其他类型的NHL一样，DLBCL的治疗模式仍是以全身化学治疗为主的综合治疗［1，3］。由于其高度侵袭性、易于全身播散的特征，DLBCL主要的治疗是内科治疗，包括化学治疗和靶向治疗，以及受累野的放射治疗。其中，一线化学治疗方案为R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）［4］。

DLBCL的初始治愈率高，但容易复发，影响其近期疗效和预后的因素有很多，包括性别、年龄、初诊分期、B症状、LDH水平、是否使用利妥昔单抗治疗等［5-6］。此外，不可忽视的一项重要预后因素是IPI和年龄调整型IPI（aaIPI，患者年龄≤60岁）。自1993年首次被提出后，IPI始终是预示DLBCL患者治疗结果的主要临床工具。IPI包括：年龄超过60岁，分期Ⅲ～Ⅳ期，结外累及部位的数目超过1，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分大于或等于2，LDH水平超过正常上限。根据IPI评分可将DLBCL分为低危、低中危、高中危、高危［7］。其中有研究证实LDH值的高低亦影响DLBCL患者的疗效和预后［8］。

除此以外，国内外研究均发现DLBCL患者常伴有HBV感染，而肝功能损伤对于DLBCL的治疗效果有直接影响。近年来国内外研究表明，HBV不但是一种亲肝细胞病毒，而且具有亲淋巴细胞的特点，淋巴瘤患者中HBV感染率明显高于普通人与其他肿瘤患者，尤其是来源于B细胞的淋巴瘤患者。并且已有报道证实HBsAg（＋）的DLBCL患者经化学治疗后易出现3～4级肝功能损害［9］。NHL患者接受利妥昔单抗和（或）化学治疗后HBV再激活的情况已日益受到重视。已有研究显示，1例NHL患者化学治疗前HBsAg（－）、抗-HBc（＋）、HBV DNA（－）、肝功能正常，经利妥昔单抗联合化学治疗后其HBsAg转为（＋）、HBV再激活，最终因急性肝衰竭死亡［10］。另有学者报道了DLBCL患者在治疗前HBV DNA含量高，过早停用抗病毒药物拉米夫定对于其化学治疗效果有影响［11］。有学者指出，及时评价HBV疫苗接种能否降低NHL的发病风险显得十分重要［2］。以上均提示需要重视HBV感染对于NHL患者化学治疗效果的影响。

由上可见，LDH水平和HBV感染情况对于DLBCL的治疗以及预后均有重要影响。然而，对于伴有HBV感染的患者，其LDH水平是否会对其近期疗效有影响，笔者见尚未有相关报道，我们的研究结果显示，HBsAg（＋）患者以及LDH高于正常水平的患者的化学治疗效果较差，另外当我们联合两者进行综合分析时发现，HBsAg（－）／LDH-N组化学治疗总有效率显著高于HBsAg（＋）／LDH-H组，而HBsAg（－）／LDH-N组与HBsAg（－）／LDH-H组、HBsAg（－）／LDH-N组与HBsAg（＋）／LDH-N组、HBsAg（－）／LDH-H组与HBsAg（＋）／LDH-N组、HBsAg（－）／LDH-H组与HBsAg（＋）／LDH-H组间的化学治疗总有效率比较差异均无统计学意义，我们分析，HBV和LDH可以影响化学治疗有效率，其中之一因素可以影响另外一种因素的作用，考虑两者可能具有协同作用。因此我们初步认为，当患者初诊时感染HBV并同时伴有LDH水平升高，使用一线化学治疗方案CHOP化学治疗时，其化学治疗有效率可能较低。

综上所述，HBV与LDH可能对DLBCL的化学治疗效果有影响，两者可能起协同作用。但考虑到影响化学治疗效果的因素有多种，包括患者的HBV拷贝数、是否进行规范抗病毒治疗、肝功能情况、是否有B症状、是否存在某些预后不良的基因、功能状态评分等，所以需要行多因素的综合分析，以进一步评价HBV与LDH对使用一线化学治疗方案CHOP的DLBCL患者的化学治疗效果的影响，以指导我们选择更好的化学治疗方案，提高初治DLBCL患者的疗效以及延长其总的生存时间。

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Effect of HBV／LDH on clinical efficacy of chemotherapy in treatment of diffuse large B cell lymphoma：report of 144 cases

Hu Lijuan，Liu Xiangfu，Hu Xiaoshan，Zhou Min.Cancer Center of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510095，China

Objective To evaluate the effect of hepatitis B virus（HBV）and lactate dehydrogenase （LDH）upon the clinical efficacy of chemotherapy in the treatment of diffuse large B cell lymphoma（DLBCL）.MethodsIn total，144 patients with DLBCL who were treated for the first time were recruited in this study. Among them，66 cases were found to be HBsAg（＋）and 77 with high level of LDH（LDH-H）.According to HBsAg status（positive／negative）and LDH level（high／normal），all participants were divided into the HBsAg（－）／LDH-N（n＝45），HBsAg（－）／LDH-H（n＝33），HBsAg（＋）／LDH-N（n＝22）and HBsAg（＋）／LDH-H groups（n＝44）.All patients received 4-6 cycles of CHOP regime.The effect of HBV and LDH upon the overall efficacy of chemotherapy was assessed.ResultsThe overall efficacious rate of chemotherapy in DLBCL patients with HBsAg（＋）was 62.1%（41／66），significantly lower compared with 82.1% （64／78）of those with HBsAg（－）.The overall efficacious rate of chemotherapy in DLBCL patients with LDH-H was 64.9%（50／77），considerably lower than 82.1%（55／67）of their counterparts with LDH-N（P ＜0.05）.Group comparison revealed that overall efficacious rate of chemotherapy in the HBsAg（－）／LDHN group was 84.4%（38／45），78.8%（26／33）in the HBsAg（－）／LDH-H group，77.3%（17／22）in the HBsAg（＋）／LDH-N group and 54.5%（24／44）in the HBsAg（＋）／LDH-H group with statisticalsignificance among four groups（P＝0.01）.Paired comparison indicated that overall efficacious rate in the HBsAg（－）／LDH-N group was significantly higher than that in the HBsAg（＋）／LDH-H group（P＝0.002）.No statistical significance was noted among the other groups.ConclusionInfection of HBV and high level of LDH probably exert a negative and synergetic effect upon the clinical efficacy of chemotherapy in treating DLBCL.

Diffuse large B cell lymphoma；Hepatitis B virus；Lactate dehydrogenase

2015-07-09）

（本文编辑：洪悦民）

10.3969／j.issn.0253-9802.2015.12.005

国家自然科学基金青年项目（81302037）；广州医科大学博士启动基金（2012C65）

510095广州，广州医科大学附属肿瘤医院内二科（胡利娟，胡小山，周旻）；中山大学附属第三医院输血科（刘相富）

，周旻，E-mail：syxzhoumin＠163.com