非酒精性脂肪性肝病与幽门螺杆菌感染的相关性

刘安楠，王蕾蕾，张 晏，朱 玲

北京医院特需医疗部，北京100730

由于胰岛素抵抗在非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的发病机制中起关键作用［1］，所以目前认为NAFLD 是胰岛素抵抗的肝脏表现［2］。除了通常的危险因素如久坐的生活方式和饮食习惯外，近期的一项综述认为幽门螺杆菌感染(Helicobacter pylori，H.pylori)是胰岛素抵抗的多种危险因素中的一项［3］。H.pylori 是一种革兰氏阴性微需氧菌，主要生长在胃黏膜的深层，清除困难，H. pylori感染在发展中国家居民中高度流行。近年来，越来越多的临床资料表明，H. pylori 感染可能参与胃肠外疾病的发生、发展过程［4-5］。然而，只有有限的临床数据提示H.pylori感染可能是NAFLD 进展的危险因素［6-8］。我们的研究目的是了解北京地区体检人群中NAFLD患者的H.pylori 感染状况，探讨H. pylori 感染是否为NAFLD 发病的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011 年1 月-2011 年12 月于北京医院体检中心进行健康体检，体检数据完整、进行了13C-尿素呼气试验检测及腹部超声检测的受试者。共入选14 373 人，男9 164 人，女5 209 人，年龄18 ～101 岁，平均年龄(49.97 ±13.01)岁。排除标准:(1)近1 个月使用过抗生素、铋剂、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂;(2)近1 周有上消化道出血病史;(3)有认知功能障碍或精神疾病;(4)有严重心血管、肝、肾功能不全者;(5)有胃部分或全部切除手术史;(6)明确诊断病毒性肝炎、肝硬化者;(7)每周摄入乙醇量男性≥140 g，女性≥70 g 者。

1.2 主要测试指标及方法

1.2.1 体格检查:常规测量身高、体质量、血压、腰围，由经过培训的专职人员使用专用仪器测量。计算体质量指数(BMI)=体重(kg)/身高2(m2)。

1.2.2 血液化验检查:清晨空腹采集静脉血，检测空腹血糖(GLU)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿酸、谷氨酰转肽酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)。

1.2.3 超声检测:应用飞利浦(意大利)PHILIPS IU22高分辨率多功能彩色多普勒超声诊断仪检测，受试者空腹10 ～12 h，每位受试者由两名超声诊断科主治医师进行腹部超声检查，并统一出具报告。

1.2.4 H.pylori 检测:采用13C-尿素呼气试验试剂盒(北京勃然制药有限公司生产)由专职人员进行检测。检测方法:受试者空腹或禁食2 h 以上接受检测;受试者维持正常呼气，将吸管插入1 个样品管底部，用吸管将气徐徐呼入样品管持续4 ～5 s，拔出吸管，立即扭紧试管盖，此收集的为0 min 呼气;受试者用80 ～100 ml凉饮用水送服尿素［13C］颗粒一瓶后，静坐。30 min 后受试者按上述收集方法收集呼气。将收集的0 min、30 min 的呼气样品管在相应的仪器上进行检测。

1.2.5 诊断标准:根据《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》［9］，13C-尿素呼气试验阳性可诊断H.pylori现症感染。H.pylori 检测阳性判断值:检测值≥4. 0 ± 0. 4 时，可判定受试者为H. pylori 阳性。NAFLD 工作定义［10］:(1)肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释;和(或)(2)有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT 和(或)AST、GGT 持续增高半年以上。超重和肥胖:采用《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》［11］标准:BMI ＜24 kg/m2且≥18 kg/m2时为正常;≥24 kg/m2且＜28 kg/m2时为超重;≥28 kg/m2时为肥胖。中心型肥胖:男性腰围≥85 cm，女性腰围≥80 cm。

1.3 统计学方法 采用SPSS 12.0 软件进行统计分析。计量资料以s 表示，组间比较采用t 检验或方差分析，率的比较用χ2检验，多因素分析应用非条件Logistic 逐步回归分析，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 NAFLD 组有吸烟史、高血压病史、糖尿病病史比例均高于非脂肪肝组。NAFLD 组腰围较非脂肪肝组明显增高。NAFLD 组ALT、AST、GGT、GLU、TG、TC、LDL-C 水平较非脂肪肝组高，而HDL-C 水平较非脂肪肝组低(P ＜0.05，见表1)。

表1 NAFLD 组与对照组一般情况比较Tab 1 Comparison of the general situation between the NAFLD group and the control group

2.2 不同年龄段NAFLD 及H.pylori 阳性检出率共检出NAFLD 者5 381 例(37.44%)，H.pylori 阳性者4 343 例(30.22%)。NAFLD 及H. pylori 阳性检出率均在50 ～59 岁最高，分别达46. 27% 和32. 38%。NAFLD 及H. pylori 阳性检出率随年龄变化趋势相同(见表2)。

2.3 NAFLD 患者中H. pylori 阳性与H. pylori 阴性比较 NAFLD 患者中H.pylori 阳性者较H.pylori 阴性者BMI高、TG 高，而HDL-C 低，差异有统计学意义(P＜0.05)，而肝功指标、血糖、尿酸相比，差异无统计学意义(P ＞0.05，见表3)。

2.4 NAFLD 的相关危险因素多因素Logistic 回归分析 将是否患有NAFLD 作为因变量行Logistic 回归分析，发现性别(男性)、年龄、BMI、高血压病史、H.pylori感染、TG 均与NAFLD 密切相关(P ＜0.05)，而糖尿病病史及吸烟史与NAFLD 无相关性(见表4)。

表2 不同年龄段NAFLD 及H. pylori 阳性检出率比较［例数(%)］Tab 2 Comparison of distributed situation of NAFLD and H.pylori infection in different age［n(%)］

3 讨论

H.pylori 是一种定植于人胃黏膜的革兰氏阴性菌，能长期在胃中生长繁殖。近年研究发现H. pylori感染不仅与慢性胃病有关，还与多种胃肠道外疾病的发病机制密切相关。Polyzos 等［3］进行的系统性回顾分析显示，H.pylori 感染与胰岛素抵抗密切相关，认为H.pylori 感染可能是糖尿病和NAFLD 的重要危险因素。日本的一项研究认为H. pylori 感染是NAFLD 进展的独立危险因素之一［8］。我国发达地区成人NAFLD 患病率在15%左右［12］;同时我国H. pylori 感染率总体上也很高，成人中感染率达到40% ～60%［9］。进一步研究两者关系非常必要。

脂质代谢紊乱所导致的肝细胞内脂质过度蓄积是NAFLD 形成的必备条件。有研究表明H. pylori 感染可引起脂质代谢异常。Kucukazman 等［13］研究发现H.pylori感染的患者TC 和LDL 水平较非感染者升高，H.pylori感染与TC 和LDL 成正相关。徐晖［14］研究发现，随着脂肪变程度加重，H. pylori 感染的几率升高。说明肝组织脂肪变程度与H. pylori 感染有一定关系;并提示H.pylori 感染可能与肥胖、高甘油三酯血症、高胆固醇血症的发生有关。

表3 NAFLD 患者中H.pylori 阳性与H.pylori 阴性的指标比较(s)Tab 3 Comparison of test results between H.pylori infection and non-H.pylori infection in NAFLD patients (s)

表3 NAFLD 患者中H.pylori 阳性与H.pylori 阴性的指标比较(s)Tab 3 Comparison of test results between H.pylori infection and non-H.pylori infection in NAFLD patients (s)

H.pylori 阳性(n=1657)H.pylori 阴性(n=3724) t 值 P值BMI(kg/m2)26.99 ±2.93 25.42 ±2.02 10.693 0.022腰围(cm) 92.63 ±7.95 92.17 ±8.18 0.577 0.500 ALT(μ/L) 33.79 ±23.71 33.59 ±22.54 0.296 0.756 AST(μ/L) 28.05 ±10.53 28.11 ±10.37 0.187 0.802 GGT(μ/L) 46.71 ±39.37 46.64 ±41.51 0.057 0.808 GLU(mmol/L) 6.01 ±1.39 5.98 ±1.49 0.746 0.949 TG(mmol/L) 2.33 ±1.61 2.01 ±1.29 26.502 0.020 TC(mmol/L) 5.37 ±0.99 5.37 ±1.02 0.027 0.464 LDL-C(mmol/L) 3.10 ±0.72 3.08 ±0.73 0.825 0.742 HDL-C(mmol/L) 1.21 ±0.25 1.32 ±0.25 19.535 0.007尿酸(mmolo/L)357.07 ±77.30 359.57 ±80.24 1.062 0.077

表4 NAFLD 相关危险因素多因素Logistic 回归分析Tab 4 Multiple factor Logistic regression analysis of the related risk factors for NAFLD

目前认为H.pylori 参与肝脏病理损伤的主要机制为H.pylori 经奥狄氏括约肌逆行，对干细胞产生毒性作用，加重肝损害;H.pylori 致病成分诱导局部淋巴细胞及粒细胞浸润，释放IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎症因子，诱导炎症反应而加重肝损害;H.pylori还可通过某些毒力因子诱导免疫反应损伤肝脏。H.pylori 最显著的生物学特征之一是可以产生尿素酶分解尿素，在细菌周围形成“氨云”，使血氨增加，加之H.pylori 的肝细胞毒作用，可加重肝损伤。

我们的体检人群横断面研究显示:NAFLD 及H.pylori感染阳性率均在50 ～59 岁最高，分别达46.27%和32.38%。NAFLD 及H. pylori 阳性检出率随年龄变化趋势相同，提示两者之间可能有一定的相关性。与徐晖［14］的研究不同，我们的研究显示，NAFLD 患者中H.pylori 阳性者较H.pylori 阴性者BMI高、TG 高、HDL-C 低，而肝功指标、血糖、尿酸无显著差异。产生不同结果可能的原因是H.pylori 的检测方法不同，脂肪肝状态不同，部分研究样本量有限及存在其他潜在的混杂因素。

本文尚有一定的局限性，虽然我们的研究对象样本量较大，但横断面研究不能很好地推测H. pylori 感染与NAFLD 两者之间的因果关系。H. pylori 感染是否在NAFLD 发病机制中起到作用，需要进一步队列研究证实。

总之，H.pylori 感染可能是NAFLD 发生的危险因素。如果能够进一步证实H. pylori 感染在NAFLD 发病机制中的使动作用，清除H.pylori 可以作为NAFLD治疗的选择之一［15］，可以为脂肪肝防治提供新的思路。

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