肿瘤标志物对原发性肝癌及胆管癌的诊断价值分析

卢慧英贾素英

濮阳市第五人民医院内科，河南濮阳457000

原发性肝癌及胆管癌为临床常见的肝胆系统恶性肿瘤，以恶性程度高、预后差等特点著称，早期可无任何症状或仅表现为食欲减退、乏力及消瘦等普通的消化系症状，与该系统的良性疾病难以区分。疾病的隐匿性给该病的诊断带来了较大困难，并成为该病高死亡率的主要原因之一。肿瘤标志物（tumor marker，TM）为肿瘤组织分泌或机体为应对肿瘤反应变化所产生的多肽、激素、抗原和基因等物质，其于20世纪90年代开始被应用于临床肿瘤学的临床诊断，虽种类繁多，但灵敏度及特异度各异[1]。本研究通过对80例肝胆恶性肿瘤患者的甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、α-L-岩藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及糖类抗原19-9（carbohydrate antigen19-9，CA19-9）的水平及其诊断价值进行研究，旨在探讨多种肿瘤标志物的联合检测对原发性肝癌及胆管癌诊断的临床应用价值。

1 一般资料

1.1 研究对象

以2011年1月至2014年1月濮阳市第五人民医院的80例肝胆恶性肿瘤患者为研究对象，其中男性62例，女性28例，年龄为34～68岁，平均年龄为（53.4±7.2）岁。依肿瘤的发病部位分为两组：胆管癌组（n＝27），Ⅰ期15例、Ⅱ期6例、Ⅲ～Ⅳ期6例；原发性肝癌组（n＝53），Ⅰ期27例、Ⅱ期14例、Ⅲ～Ⅳ期12例。另以同期84例肝胆良性疾病患者为对照组，其中男性61例，女性23例，年龄为37～76岁，平均年龄为（55.8±7.9）岁；依其病变类型分为肝脓肿组（n＝34）和肝内胆管结石组（n＝50）。所有研究对象均经手术、影像学及病理学确诊，并排除其他系统恶性肿瘤。本研究经伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

所有研究对象治疗前均空腹抽取静脉血5 ml，以3000 r/min离心10 min，取上清液常规检测AFP、AFU、CEA及CA19-9水平，其中AFP、CEA及CA19-9检测采用电化学发光法，AFU的检测采用酶标法。各标志物的参考范围为：AFP：0～25 U/L；CA19-9：0～37 U/L；AFU：10～35 U/L；CEA：0～5 ng/ml，以高于参考范围上限为异常。

1.3 实验材料

检验使用奥林巴斯AU-2700全自动生化分析仪和罗氏Cobas6000全自动电化学发光仪。AFU检测试剂为宁波美康生物有限公司产品。

1.4 统计学处理

采用统计学软件SPSS 19.0对数据进行分析，多组间均值比较采用方差分析，组间计数资料的两两比较采用SNK法，构成比、率的比较采用卡方检验，以p＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组肿瘤标志物血清水平比较

肝脓肿、肝内胆管结石、胆管癌及原发性肝癌组的AFP、AFU、CA19-9血清水平差异具有统计学意义（p＜0.05）；采用SNK法再进行两两组间比较，原发性肝癌组的AFP血清浓度（718.5 U/L±310.4 U/L）以及AFU血清浓度（159.4 U/L±93.9 U/L）明显高于其他组，组差异具有统计学意义（p＜0.05）；其CA19-9水平（27.7 U/L±12.5 U/L）明显低于其他组，组间差异具有统计学意义（p＜0.05）。胆管癌组的AFU血清浓度（68.9 U/L±16.5 U/L）和CA19-9水平（727.9 U/L±115.6 U/L）明显高于肝脓肿组和肝内胆管结石组，组间差异具有统计学意义（p＜0.05）。（表1）

表1 各组的血清肿瘤标志物水平（x-x-±ss）

2.2 各组肿瘤标志物异常率比较

经卡方检验分析，各组的AFP、AFU、CA19-9异常率差异具有统计学意义（p＜0.05）。原发性肝癌组的AFP异常率（77.3%）明显高于其他组，差异具有统计学意义（p＜0.05）；AFU异常率（67.9%）明显高于肝脓肿组（8.2%）和肝内胆管结石组（8.0%），组间差异具有统计学意义（p＜0.05）；CA19-9的异常率（16.9%）明显低于胆管癌组（77.8%），组间差异具有统计学意义（p＜0.05）。胆管癌组的AFU和CA19-9异常率（55.6%和77.8%）明显高于肝脓肿组（8.2%和32.4%）、肝内胆管结石组（8.0%和36.0%），组间差异具有统计学意义（p＜0.05）。（表2）

表2 各组的肿瘤标志物异常例数及占比[[例（%%）]]

2.3 肿瘤标志物诊断的方法学评价

三种肿瘤标志物诊断肝胆恶性肿瘤、原发性肝癌及胆管癌的方法学评价详见下页表3，诊断肝胆恶性肿瘤以AFP、AFU及CA19-9联合检测灵敏度最高（93.8%），以AFP、AFU联合检测的约登指数最高（0.72）；诊断原发性肝癌以AFP、AFU联合检测效果好，而诊断胆管癌以AFU、CA19-9联合检测效果佳。

3 讨论

肿瘤标志物的检测作为肿瘤诊断的方法之一具有良好的临床应用价值，肿瘤标志物反映了肿瘤细胞恶性转化过程中细胞表型及基因型的内在特点，不同类型的癌细胞其代谢、分化程度均不同[2]，相应地肿瘤标志物也呈现多样性的特点。而使用单一肿瘤标志物诊断肿瘤时，鉴于其敏感度及特异度的局限性，临床学者主张多项肿瘤标志物联合检测以达到降低肿瘤漏诊率的目的[3]。

本研究数据显示：原发性肝癌组的AFP异常率明显高于其他组，且组间差异具有统计学意义（p＜0.05），而胆管癌组的AFP异常率与其他组无明显差异，提示AFP对诊断原发性肝癌具有一定的特异性，这对于原发性肝癌与胆管癌的鉴别有一定临床价值。原发性肝癌组的AFU血清浓度明显高于其他组，而胆管癌组的AFU血清浓度明显高于肝脓肿组和肝内胆管结石组，且与原发性肝癌组相比差异较小。原发性肝癌患者的AFU水平高可能与AFU生成的增加及去路受阻有关，赵树波等[4]发现：肝癌组织中肝巨噬细胞的识别清除能力的降低会影响AFU的排除，而AFU相关激活物质生成的增加也会进一步刺激AFU的生成。有学者认为[6-7]：CA19-9对诊断胆管、胰腺恶性疾病具有较高的敏感度。本研究数据显示：胆管癌组的CA19-9水平均明显高于其他组，且肝脓肿组和肝内胆管结石组的CA19-9较正常水平也呈现了不同程度的升高；另外胆管癌组的CA19-9异常率明显高于肝脓肿组和肝内胆管结石组，原发性肝癌组CA19-9异常率明显低于胆管癌组，且肝脓肿组和肝内胆管结石组的CA19-9也出现异常。CA19-9水平升高的机制尚未完全清楚，一些研究者认为[8-9]：胆管癌及部分肝胆良性疾病患者的CA19-9水平升高与肝细胞损伤后再生时肝细胞表面糖蛋白的表达增高有关。CEA与AFP同为胚胎性抗原，但在本研究中，各组的CEA血清水平及异常率差异不大，说明CEA诊断鉴别原发性肝癌、胆管癌及肝胆良性病变疾病的临床意义不大。

表3 肿瘤标志物诊断的方法学评价结果

肿瘤标志物的临床价值在于肿瘤的诊断与监测，在减少肿瘤的漏诊方面，肿瘤标志物的高灵敏度尤为重要[10]。临床提倡多种肿瘤标志物联合检测以提高肿瘤的检出率，因此本研究对肿瘤标志物联合检测原发性肝癌、胆管癌及肝胆良性病变疾病进行了方法学评价，并综合评价了灵敏度、特异度、约登指数[11]。因CEA对胆管癌、原发性肝癌及肝胆良性病变疾病的诊断无临床意义，在方法学评价中予以剔除。本研究结果显示，诊断肝胆恶性疾病时AFP、AFU及CA19-9联合检测的灵敏度最高，AFP检测的特异度最高，AFP、AFU联合检测的约登指数最高；诊断原发性肝癌以AFP、AFU联合检测效果好，而诊断胆管癌以AFU、CA19-9联合检测效果佳。

综上所述，在肝胆恶性疾病的诊断方面AFP、AFU及CA19-9联合检测有重要的临床应用价值，而原发性肝癌推荐AFP、AFU联合检测，胆管癌则推荐AFU、CA19-9联合检测。

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