尿酸水平与急性缺血性脑卒中出院不良结局的关系

谷新医 刘文博 孙建平 王久武 梁 金 马 强＊ 佟伟军

1）大连大学附属中山医院神经内科 大连 116001 2）苏州大学医学部公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室 苏州 215123

尿酸是人体嘌呤代谢的终产物，随着高嘌呤、高蛋白饮食的增加，我国高尿酸血症患病率逐年增高，血尿酸与急性缺血性脑卒中预后存在一定关系，但尿酸升高是否是脑卒中独立危险因素或具有神经保护作用尚存争议。

1 对象与方法

1．1 研究对象 以大连大学附属中山医院神经内科住院急性脑卒中患者作为研究对象。连续性纳入2009-01—2012-012所有住院急性脑卒中患者3 102例。采用统一设计的调查表，对上述所有调查对象进行相关资料收集。

1．2 研究方法 采用回顾性队列研究方法。

1．2．1 诊断标准：①中国脑血管病防治指南（2004）；②高血压的诊断标准：收缩压（SBP）≥140 mmHg 和（或）舒张压（DBP）≥90mmHg或服用降血压药物者为高血压；③血糖偏高的诊断标准：空腹血糖＞5．6mmol／L（110mg／dL）［14］；④血脂异常诊断标准：血清总胆固醇（TC）≥5．72mmol／L，甘油三酯（TG）≥1．7 mmol／L，高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）＜1．04 mmol／L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥4．14 mmol／L，以上4项只要满足1项即为血脂异常［15］。

1．2．2 纳入标准：①初发或复发急性脑卒中；②经电子计算机断层成像（computed tomography，CT）扫描或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）确诊为急性脑梗死患者；③年龄≥40岁。

1．2．3 排除标准：①明确的肿瘤病史、自身免疫性疾病史；③入院前有明确感染性疾病史；③有严重肝、肾疾病；④发病前任何原因所致日常生活不能自理者；

1．2．4 调查内容：人口学、生活方式、临床表现、现病史、既往史、体格检查、辅助检查、实验室检查、影像学检查等。吸烟定义：平均每天吸烟1支及以上并连续1a及以上者。饮酒定义：平均每周饮酒50g（啤酒和果酒按相当的酒精含量计）及以上并连续饮1a及以上者。

1．2．5 实验室检查：患者入院后24h内完成血常规和生化常规等指标的检测。①测定空腹血糖；②生化指标的测定：于清晨抽取空腹静脉血5mL，分离血清，应用日立7020全自动生化分析仪进行测定；③血常规；④凝血四项。

1．3 统计分析方法

1．3．1 结局定义：患者出院时（如果住院时间超过14d，在第14天进行评定作为结局），由经过统一培训的神经内科主管医师，按照modified Rankin’s scale（mRS）脑卒中量表对所有研究对象进行评分。患者存活出院时，mRS≥3分为残疾；如果死亡，则由医院内部的死因鉴定委员会确定其死因，由主治医生填写病例死亡登记表和死亡证明书，并将死亡的相关信息填写在病例调查表中，残疾或死亡为不良结局。

1．3．2 统计分析方法：用EpiData3．1软件建立数据库，由数据核查人员对2次独立的数据库进行核查，发现不一致的数据，由专门人员通过查阅原始调查表予以纠正，并形成最终数据库。0分≤mRS≤2分为无结局（对照组），3分≤mRS≤5分为残疾组，mRS＝6分为死亡组，3分≤mRS≤6分为残疾和死亡复合结局组。无结局组、残疾组和死亡组一般情况比较，连续性资料正态分布采用方差分析，偏态分布采用非参数检验；计数资料比较用卡方检验。采用单因素和多因素非条件Logistic回归分析，计算不同危险因素、不同尿酸水平对出院时以无结局组为参照，与不良结局发生的比值比（odds ratio，OR）及95%可信区间（95%confident interval，95%CI）。应用SAS 9．2软件进行统计分析，双侧检验，P＜0．05表示差异有统计学意义。

2 结果

2．1 急性缺血性脑卒中不同亚型、不同结局的分布 见表1。

表1 急性缺血性脑卒中不同亚型、不同结局的分布 ［n（%）］

2．2 不同结局急性缺血性脑卒中患者入院基线资料 见表2。

2．3 急性缺血性脑卒中发生复合结局（残疾、死亡）危险因素的多因素非条件Logistic分析 见表3。

2．4 不同尿酸水平与脑卒中患者短期不良结局的非条件Logistic回归分析

2．4．1 不同尿酸水平急性缺血性脑卒中患者短期不良结局的分布：见表4。

2．4．2 不同尿酸水平与脑卒中病人短期不良结局的非条件Logistic回归分析：见表5。

2．4．3 不同尿酸水平与脑卒中患者短期不良结局的多因素：非条件Logistic回归分析：见表6。

3 讨论

本研究中，不同缺血性脑卒中亚型有不同的构成，脑血栓在无结局中占77．72%，在不良结局中占22．28%；脑栓塞在无结局中占63．08%，在不良结局中占36．92%；腔隙性梗死占86．82%，在不良结局中占13．18%。

表2 不同结局急性缺血性脑卒中患者入院基线资料

表3 急性缺血性脑卒中发生复合结局（残疾、死亡）危险因素的多因素非条件Logistic分析

表4 不同尿酸水平急性缺血性脑卒中患者短期不良结局的分布 ［n（%）］

表5 不同尿酸水平与脑卒中患者短期不良结局的单因素非条件Logistic回归分析

表6 不同尿酸水平与脑卒中患者短期不良结局的多因素非条件Logistic回归分析

表3中我们可以得出，发病年龄、呼吸次数、体温、心率、高血糖、房颤史、脑卒中史是发生不良结局的危险因素，而发病入院时间、住院时间是保护因素，有以下几点原因：（1）病情较轻，发病-入院时间较长；（2）转院的患者，发病-入院时间较长。

以往研究显示，尿酸水平与缺血性脑卒中患者短期不良结局呈正相关；一项小规模的研究发现，缺血性脑卒中患者每增加59．5μmol／L尿酸可使良好的预后提高12%［1］。但也有相反的观点，显示急性缺血性脑卒中早期尿酸增高与脑卒中的严重程度及预后有明显关系［2-3］。两者结果不一致，与选择的病例、样本大小及观察时间等不同有关。

本研究结果显示，尿酸水平与脑卒中患者短期不良结局的单因素非条件Logistic回析显示，尿酸水平与脑卒中患者短期不良结局呈U 型，与国外研究结果一致［4］，尿酸水平在＞256．8～317．1水平时具有保护作用，而≤256．8 或＞317．1时具有危害性。可能与浓度过低、氧化不足、浓度过高，过氧化有关。尿酸的保护作用体现在尿酸的抗氧化作用使血管内皮一氧化氮合酶活性得以维持，保护内皮功能，动物和人体实验均显示，缺血性脑卒中早期于重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓后血清内源性尿酸水平较高者临床病程与功能、影像学预后均较好；与rt-PA 联合应用时，外源性UA可阻止内源性UA 的下降，从而起到神经保护作用，缩小梗死面积，改善神经功能，减少炎症反应，甚至延长溶栓时间窗；Amaro等［5-6］提出进行URICO-ICTUS 3 期实验将UA联合rt-PA 用于卒中发生5h患者以改善预后，结果令人期待。血尿酸水平升高致缺血性脑卒中的原因可能为：（1）使血脂和载脂蛋白代谢异常，促进动脉粥样硬化的发生、发展。尿酸在肾脏大量沉积，引起肾功能减退，导致HDL 大量排放，ApoA 降低，LDL 大量堆积，使ApoB代谢受阻，ApoA／ApoB比例下降。（2）可通过增加血浆黏度及使介质中离子的强度增强，从而使血浆蛋白与红细胞静电排斥力降低，蛋白在红细胞表面的吸附增强，细胞膜变硬，红细胞变形性降低，增加发生血栓性疾病的危险性。（3）尿酸盐结晶容易析出，沉积于血管壁，直接损伤血管内膜，引起炎症反应，促进血小板黏附、聚集，也可使血小板快速释放ATP、ADP、5-羟色胺，继以较慢释放全部内含物及启动凝血过程。（4）最近有研究报道，UA 在体外细胞培养可激活人类T 细胞，介导炎症反应，血尿酸可使血浆中的抗氧化物浓度降低，导致自由基消除能力下降，氧自由基生成增多，参与炎症反应，促进动脉硬化。（5）HUA 使血管内皮功能紊乱，内皮素分泌增多而一氧化氮分泌减少，而NO 减少与心脑血管疾病的发生、发展呈负相关。（6）血尿酸可促进血管平滑肌细胞增殖，同时刺激单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）合成，MCP-1作为动脉硬化的趋化因子，促进动脉硬化的发生、发展。（7）高尿酸能激活肾素-血管紧张素系统和诱导纳敏感性，导致血管内皮功能异常，从而使血压升高，血压升高又会引起肾小动脉硬化，增加肾血管阻力，使肾小管缺氧，其结构和功能受损，缺氧可致乳酸生成增多，乳酸对尿酸排泄有竞争抑制作用，尿酸排泄进一步受阻［7］。

经调整因素包括年龄、发病-入院时间、住院时间、体温、高血糖、脑卒中史、尿酸水平与脑卒中患者短期不良结局的多因素非条件Logistic回归分析显示，尿酸水平与缺血性脑卒中无明显关系。分析原因：（1）我们采用回顾性队列研究，根据现有的资料追溯在研究开始到之后的某个时节内或到研究截止为止；（2）样本不足；（3）不良结局低，住院时间短。可通过前瞻性队列研究、继续跟踪等解决。

在发展中国家，脑血管病是致残的主要原因，也是引起死亡的第3大疾病。传统的危险因素，如高血压、高脂血症在卒中的治疗中已得到很好的控制，但我们迫切需要找出其他的在一般人群中广泛存在且易测定、治疗的危险因素，以改善患者的预后，减少致残率和病死率。将尿酸水平控制在一定的范围内，使其对脑血管病起保护作用［8］。

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［5］冯红选 ．老年人群血尿酸水平与缺血性脑卒中关系的研究［J］．中国血液流变学杂志，2012，22（1）：41-43．

［6］陈远俊．急性缺血性脑卒中患者预后与血清尿酸水平的关系与分析［J］．广东医学院学报，2008，26（4）：387-389．

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［8］易卫平，荣举，林小荣，等．急性缺血性脑卒中患者入院时血尿酸水平与预后分析［J］．中国医师进修杂志，2006，29（19）：41-42．