乳腺神经内分泌癌的临床诊治及预后分析

关燕 王晓文 张明帅 张晨光 欧江华

新疆医科大学附属肿瘤医院乳腺外科，新疆 乌鲁木齐 830011

神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)可发生于全身各个器官，以胃肠道和肺部多见。原发于乳腺的NEC在临床工作中较少见。López-Bonet等［1］报道原发性乳腺神经内分泌癌(neuroendocrine breast cancer，NEBC)在乳腺癌中的比例约为0.3%～0.5%。最早在1977年由Cubilla等［2］报道过8例，由于报道的病例不多，尚缺乏规范化的诊治方法。近年来，国内外的相关报道增多，但在其发病率、临床特点、预后等方面存在差异。本文回顾性分析了新疆医科大学附属肿瘤医院2004年1月—2013年6月收治的25例经病理明确诊断为NEBC患者的临床资料，总结其临床表现、影像学检查、治疗及预后等特点，便于更好的认识这一罕见类型的乳腺癌。

1 资料和方法

1.1 病例资料

收集2004年1月—2013年6月新疆医科大学附属肿瘤医院收治的25例经病理确诊的NEBC患者。25例均为女性，年龄36～83岁，平均年龄58.2岁，中位年龄56岁。其中汉族17例，维族4例，回族3例，哈族1例，

1.2 影像学检查

25例患者术前均常规行双侧乳腺及双侧腋窝彩色超声多普勒检查，并完善腹部及妇科超声检查。25例患者中有22例术前在我院行乳腺钼靶X线检查。

1.3 病理诊断

本组25例患者的病理组织学切片均由病理科医师进行再次阅片，符合以下标准者可诊断为原发性NEBC：①术前评估全身其他器官组织未发现肿瘤；②免疫组化中神经内分泌标志物嗜铬颗粒蛋白A(chromogranin A，CgA)、突触素(synaptophysin，Syn)和神经元特异性稀醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)3种标记物中至少有2种的阳性表达率＞50%，不包括表达神经内分泌标志物的细胞比例＜50%的伴神经内分泌分化的乳腺癌。

1.4 辅助治疗

25例患者均在我院行手术治疗。17例患者接受术后辅助化疗，9例患者接受术后放疗。20例患者接受术后内分泌治疗，全组患者均未行术前新辅助放化疗及分子靶向治疗。

1.5 随访

随访时间从确诊日期到末次随访日期，所有患者随访截止至2013年12月。25例患者通过门诊及住院复查、电话或信函等方式均获得随访，全面了解患者有无复发、转移及长期生存情况。

1.6 统计学处理

应用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计学分析，Life-Table法计算NEBC的l、2、5年的总生存率(overall survival，OS)及无病生存率(disease-free survival，DFS)。Kaplan-Meier法计算中位及平均OS时间、中位及平均DFS时间，并绘制生存曲线。

2 结 果

2.1 临床特点

25例患者中10例为右乳病变，15例为左乳病变。单侧乳房多发肿块(2个肿块)4例，单侧乳房单发肿块21例。病变位于外上象限14例，外下象限2例，内上象限4例，内下象限2例，乳头乳晕复合体区后方3例。本组25例患者中18例就诊时临床表现为单侧乳腺无痛性肿块，3例为乳腺肿块伴疼痛，3例为乳头血性溢液，1例单纯局部疼痛。其中有1例出现面部潮红及反复腹泻症状，其余患者未出现腹痛、腹泻、肠鸣音亢进等全身症状，9例可触及腋下肿大淋巴结，1例就诊时肿块已与胸壁粘连。

2.2 影像学检查结果

25例患者术前超声诊断为乳腺癌22例，良恶性不能区分1例，2例误诊为良性。25例中23例病灶表现为实性低回声肿物，边界较清晰，血流信号丰富。1例为片状不均质回声区，界限不清，1例为混合性回声肿物，边界不清，血流信号丰富。其中3例乳头血性溢液患者可见乳管扩张。22例乳腺钼靶表现为致密小结节影或肿块影，边界清晰，肿块内无钙化，周围可见毛刺样改变，1例表现为分叶状肿块，2例表现为不规则致密肿块影。2例肿块边缘明显毛刺样改变。22例经钼靶提示乳腺恶性肿瘤19例，不确定良恶性的2例，误诊为良性肿块1例。超声和钼靶的检出率分别为88%(22/25)和86.4%(19/22)。

2.3 病理特点

经病理科医师对病理切片的复审，25例中18例为单纯NEBC，7例为伴其他类型癌的NEBC。患者的肿瘤大小(按最大直径计算)范围约0.8～7.0 cm，平均2.9 cm。其中10例患者出现腋窝淋巴结转移，转移率为45.5%(10/22)。根据第六版AJCC乳腺癌的TNM分期，25例中Ⅰ期 9例(36%)、Ⅱ期10例(40%)、Ⅲ期5例(20%)、Ⅳ期1例(4%)。免疫组化测得雌激素受体(estrogen receptor，ER)的阳性率为76%(19/25)，孕激素受体(progesterone receptor，PR)的阳性率为 64%(16/25)，原癌基因人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)基因的表达为(-)～(+)；免疫组化中神经内分泌标志物CgA、Syn、NSE至少有2种的阳性表达率＞50%才可诊断为NEBC，25例中CgA的阳性率为88%(22/25)，Syn的阳性率为76%(19/25)，NSE的阳性率为80%(20/25)。

2.4 治疗方法

25例患者均在我院接受手术治疗。17例行保留胸大小肌的乳腺癌改良根治术，4例行切除胸大小肌的传统根治术，1例行保乳根治术，1例行患侧乳腺单纯切除术，2例患者因年龄较大仅接受了肿块扩大切除术，全组中有17例患者接受术后辅助化疗，其中4例患者行CEF(环磷酰胺+吡柔比星+5-FU)方案化疗，5例患者行TE(多西他赛+表柔比星)方案化疗，2例患者行TAC(环磷酰胺+吡柔比星+多西他赛)方案化疗，2例患者行TC(环磷酰胺+多西他赛)方案化疗，1例行EC(环磷酰胺+表柔比星)方案化疗，1例行TP(洛铂+多西他赛)方案化疗，1例行卡氮芥+吡柔比星+多西他赛方案化疗，1例行泽菲+诺维本方案化疗。本组9例患者因出现腋窝淋巴结转移行术后患侧胸壁、锁骨区及内乳区放疗。18例患者因ER或PR受体阳性接受术后内分泌治疗，绝经前患者口服他莫昔芬，绝经后患者口服芳香化酶抑制剂来曲唑、阿那曲唑或依西美坦治疗。

2.5 随访结果

本组25例患者均随访至2013年12月，随访时间9～115个月，中位随访时间55个月，其中3例死于术后复发和转移。2例分别出现肺、骨转移，现今存活。其余20例患者的一般状况及复查结果正常，现均无病存活。通过统计学分析，所有患者的中位DFS时间97个月，平均DFS时间83个月；中位OS时间114个月，平均OS时间105个月。1、2、5年的OS分别为100%、95%、88%，DFS为96%、90%、78%(图1、2)。

图1 25例NEBC患者的总生存曲线Fig. 1 The overall survival curve of 25 cases of patients with NEBC

图2 25例NEBC患者的无瘤生存曲线Fig. 2 The disease free survival curve of 25 cases of patients with NEBC

3 讨 论

NEBC在乳腺癌中十分罕见，Günhan-Bilgen等［3］分析了1 845例乳腺癌患者的病理切片，发现NEBC的发病率约0.27%，潘晓峰等［4］也报道了NEBC发病率约占所有乳腺癌总数的0.26%；本研究中NEBC患者占我院同期收治的乳腺癌患者的0.22%(25/11 414)，与国内外报道相近。国外文献报道NEBC好发于女性，发病年龄为60～70岁［5-7］。本组患者均为女性，发病年龄为36～83岁，平均发病年龄为58.2岁，低于国外发病年龄。其中60岁以上患者占48%(12/25)，但最年轻者仅为36岁。这说明NEBC好发于老年女性，但在中青年女性中也要注意此类型乳腺癌的发生。

本组NEBC在临床上多表现为乳腺肿块，质硬，边界不清，与周围组织粘连，伴或不伴有疼痛，部分患者有乳头血性溢液的表现。25例患者中仅有1例在就诊时已出现胸壁转移，表明就诊时发生转移的患者较少。在NEC中10%的患者会有类癌综合征表现［8］，主要是由肿瘤细胞分泌的5-羟色胺等血管活性物质进入血液循环引起，常有颜面潮红、腹痛、腹泻等临床表现。这些血管活性物质大多数需要肝、肺代谢，在这些器官发生转移后会出现类癌综合征的症状［9］，本组有1例未发生转移的T1期患者出现颜面潮红及严重腹泻症状，可能是因为患者在乳腺钼靶加压、穿刺活检等刺激下被激发出类癌综合征表现［10］，总体来说，NEBC患者可能缺乏类癌综合征的典型表现。

本组超声结果显示，NEBC多为不均质实性低回声肿块，形态不规则，边界清晰，少有毛刺，血流信号较丰富，这些超声表现与李文波等［11］的报道一致。Fujimoto等［12］报道NEBC的超声表现可能与其病理组织学特征有密切关系，因缺乏典型特征常被误诊为纤维腺瘤。本组NEBC的乳腺钼靶表现为致密肿块影，边界清晰，肿块内无钙化，周围可见短毛刺样改变，不像其他类型乳腺癌那样具有明显钙化灶、肿块边界不清等特征性表现，此结果与Upalakalin等［13］的研究结果相同。超声和钼靶的检出率分别为88%(22/25)和86.4%(19/22)，检出率较高，二者结合可能会有更高的检出率。但这些辅助检查在诊断NEBC时都缺乏特征性表现，仅通过乳腺钼靶和超声检查来诊断NEBC会有一定难度，需要穿刺活检后的病理检查才能对病变做出正确诊断。

在病理组织学诊断中NEBC主要表现为实质性细胞增多，间质性细胞减少，出现腺泡样结构或实质性网状结构。经免疫组化确定NSE、CgA、Syn的表达是目前诊断NEBC的金标准。本组NSE、Syn和CgA表达率分别为80%、76%和80%，与国外文献报道相同［14-16］。Kawasaki 等［17］与Wei等［18］对于NEBC的研究显示与一般的浸润性导管癌相比，NEBC中ER、PR的阳性表达率要高，而HER-2的强阳性表达率很低。本组患者ER、PR阳性率分别为76%和64%，无患者出现HER-2的强阳性表达，提示此类乳腺癌多为ER、PR依赖性乳腺癌，与报道相同。

NEBC目前没有标准的治疗指南参考，本组借鉴乳腺浸润性导管癌的治疗方法。根据患者的一般状况、病变临床分期及患者的意愿选择根治术、改良根治术、全乳切除术、保乳根治术及肿块扩大切除术。术后根据病理分级、疾病分期及患者全身状况选择合适的化疗方案，因本组研究样本量小，化疗方案较多，部分患者随访时间较短，很难评判其疗效。术后对于肿瘤直径较大，区域淋巴结受累的9例患者，选择合适的靶区及剂量放疗。本组患者ER阳性率76%(19/25)，PR阳性率64%(16/25)，激素受体阳性的患者内分泌治疗可获益。HER-2强阳性表达是乳腺癌复发转移的高危因素，本组25例患者均未出现HER-2强阳性表达，提示NEBC可能不适用于分子靶向 治疗。

NEBC的预后目前还未达成共识，Rovera等［19］研究了13例NEBC患者的预后，发现要优于乳腺浸润性导管癌和浸润性小叶癌。Tian 等［20］报道，NEBC与浸润性导管癌相比预后更差。潘晓峰等［4］报道了13例NEBC患者，并对其进行5年随访，结果显示预后良好。茅枫 等［21］研究了10例NEBC的预后，发现与其他类型乳腺癌相比预后较差。Zhang等［22］回顾性分析了107例NEBC患者，发现 NEBC较浸润性乳腺癌相比，有较高的局部复发率和较低的OS，PR阴性及远处转移的患者预后较差。本组25例中3例(12%)死于术后的复发和转移，其中1例83岁，年龄较大，1例在就诊时已出现胸壁转移，另外1例肿块大小7 cm，TNM分期为Ⅱ期。可见发病年龄、肿瘤大小、术后病理分期可能和患者的预后有关，本组NEBC患者的l、2、5年OS分别为100%、95%、88%，DFS分别为96%、90%、78%，预后较好，但因本组病例少且部分患者的随访时间短，对于确切的NEBC的预后，还需要进一步观察研究。国内外各临床试验报道的NEBC的预后也存在差异，可能是因为大部分试验都将NEBC作为一个整体研究，而没有根据不同的亚型分别研究其预后。

目前对于NEBC的诊断、治疗及预后仍有许多尚未解决的问题。其生物学行为特点及分子机制都需要大样本多中心联合的临床试验来解答，也需要前瞻性、随机对照研究对本病的预后提供循证医学依据。另外NEBC的治疗也有一定的盲目性，需要更多的临床医师关注这一特殊类型的乳腺癌，制定出更加规范的诊疗指南，给予患者个体化的综合治疗。

［1］LÓPEZ-BONET E, ALONSO-RUANO M, BARRAZA G, et al. Solid neuroendocrine breast carcinomas: incidence, clinicopathological features and immunohistochemical profiling ［J］. Oncol Rep, 2008, 20(6): 1369-1374.

［2］CUBILLA A L,WOODRUFF J M. Primary carcinoid tumor of the breast: a report of eight patients ［J］. Am J Surg Pathol, 1977, 1(4): 283-292.

［3］GÜNHAN-BILGEN I, ZEKIOGLU O, USTÜN E E, et al. Neuroendocrine differentiated breast carcinoma: imaging features correlated with clinical and histopathological finding［J］. Eur Radiol, 2003, 13(4): 788-793.

［4］潘晓峰, 毕永林, 秦贤举, 等. 原发性乳腺神经内分泌癌13例诊治分析［J］. 中国实用外科杂志, 2009, 29(3): 226-228.

［5］YILDIRIM Y, ELAQOZ S, KOYUNCU A, et al. Management of neuroendocrine carcinomas of the breast: A rare entity ［J］. Oncol Lett, 2011, 2(5): 887-890.

［6］WU J, YANG Q X, WU Y P, et al. Solid neuroendocrine breast carcinoma: mammographic and sonographic features in thirteen cases［J］. Chin J Cancer, 2012, 31(11): 549-556.

［7］王水, 刘钊. 乳腺神经内分泌癌［J］. 中国实用外科杂志, 2013, 33(3): 238-240.

［8］ALKAIED H, HARRIS K, BRENNER A, et al. Does hormonal therapy have a therapeutic role in metastatic primary small cell neuroendocrine breast carcinoma? Case report and literature review ［J］. Clin Breast Cancer, 2012, 12(3): 226-230.

［9］RAYMOND E, DAHAN L, RAOUL J L, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors ［J］. N Eng J Med, 2011, 364(6): 501-513.

［10］ZANG Y, CHEN Z, BAO Y, et al. Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast: a prognostic research of 107 Chinese patients ［J］. Neoplasma, 2013, 60(2): 215-222.

［11］李文波, 朱庆莉, 姜玉新. 乳腺神经内分泌癌的超声表现及其临床、病理特征 ［J］. 中国医学影像技术, 2009, 25(4): 630-632.

［12］FUJIMOTO Y, YAGYU R, MURASE K, et al. A case of solid neuroendocrine carcinoma of the breast in a 40-year-old woman［J］. Breast Cancer, 2007, 14(2): 250-253.

［13］UPALAKALIN J N, COLLINS L C, TAWA N, et al. Carcinoid tumors in the breast ［J］. Am J Surg, 2006, 191(6): 799-805.

［14］程玉书, 周正荣, 杨文涛, 等. 乳腺神经内分泌癌的影像学表现和临床病理特征［J］. 中华肿瘤杂志, 2012, 34(12): 917-922.

［15］HENNESSY B T, GILCREASE M Z, KIM E, et al. Breast carcinoma with neuroendocrine differentiation and myocardial metastases［J］. Clin Breast Cancer, 2007, 7(11): 892-894.

［16］SAPINO A, RIGHT L, CASSONI P, et al. Expression of the neuroendocrine phenotype in carcinomas of the breast［J］. Semin Diagn Pathol, 2000, (17): 127-137.

［17］KAWASAKI T, NAKAMURA S, SAKAMOTO G, et al. Neuroendocrine ductal carcinoma in situ (NE-DCIS) of the breast-comparative clinicopathological study of 20 NE-DCIS cases and 274 non-NE-DCIS cases［J］. Histopathology, 2008, 53(3): 288-298.

［18］WEI B, DING T, XING Y, et al. Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast: a distinctive subtype of aggressive mammary carcinoma［J］. Cancer, 2010, 116(19): 4463-4473.

［19］ROVERA F, MASCIOCCHI P, COGLITORE A, et al. Neuroendocrine carcinomas of the breast ［J］. Int J Surg, 2008, 6(suppl 1): 113-115.

［20］TIAN Z, WEI B, TANG F, et al. Prognostic significance of tumor grading and staging in mammary carcinomas with neuroendocrine differentiation［J］. Hum Pathol, 2011, 42(8): 1169-1177.

［21］茅枫, 潘博, 孙强, 等. 乳腺神经内分泌癌的临床诊断和治疗: 10 例报道及文献回顾［J］. 肿瘤, 2013, 33(2): 171-176.

［22］ZHANG Y, CHEN Z, BAO Y, et al. Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast: a prognostic research of 107 Chinese patients ［J］. Neoplasma, 2013, 60(2): 215-222.