慢性乙型肝炎患者代谢异常的表现形式分析＊

刘大凤，曾义岚，林 军，兰丽娟，王 永，欣 怡，胡芯华，包 蕾，王 林，王 丽，胡 蓉，刘亚玲

成都市公共卫生临床医疗中心（成都 610061）

肝炎及其引起的相关性肝脏病变是我国的常见病，肝纤维化（liver fibrosis，LF）是多种慢性肝病的共同环节，是慢性肝炎向肝硬化（liver cirrhosis，LC）进一步发展、恶化的重要环节。LF患者多数在15～20年内发展成为LC，而LC患者在5年内发生肝癌的危险性为50%。有研究［1］表明，在LF的早期采取有效的治疗措施，可以控制或延缓LF的发展，甚至有可能使LF发生逆转。

除病毒因素及肝脏反复炎症会促进LF进程外，代谢性疾病及胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）也可能是LF的重要影响因素。国外针对慢性病毒性肝炎人群中代谢性疾病及IR患病情况的报道［2－3］较多，而国内在此方面的文献报道尚不足，因此，有必要弄清慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者代谢异常的表现形式，早期诊断代谢异常及IR并及时干预以延缓LF的进展。本研究总结了110例CHB患者的代谢异常表现形式，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2012年1月1日至2013年6月30日在我院传染门诊就诊的CHB患者110例。病毒性肝炎诊断及分型标准、CHB诊断及分型标准参见文献［4］。糖尿病、高血压及高脂血症的诊断标准分别参见文献［5－7］。纳入标准：1）住院及门诊的CHB患者；2）行无创肝脏超声弹性测定者。排除标准：1）非CHB患者；2）未行无创肝脏超声弹性测定者；3）除乙型肝炎外尚合并其他肝炎病毒感染者；4）肝癌患者；5）近6月内有以下情况之一者：①肝功能丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）≥5正常值上限（upper line normol，ULN）；②门冬氨酸氨基转移酶（glutamic－oxaloacetic aminotransferase，AST）≥5ULN；③总胆红素（total bilirubin，TB）≥2ULN；④凝血酶原活动度（PTA）≤60%者；6）未测定空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）及空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）者。

1.2 检查方法

受试者空腹至少12h，于次日8：00am抽静脉血测定 FPG、FINS、空腹 C肽（fasting C peptide，FCP）、糖化血红蛋白 A1c（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）。计算胰岛素抵抗指数（hemeostasis model assement of insulin resistance，HOMA－IR），HOMA－IR＝（FPG×FINS）／22.5；胰岛β细胞功能（hemeostasis model assement ofβcells，HOMA－β），HOMA－β＝20×FINS／（FPG－3.5）。 血糖（GLU）测定用葡萄糖氧化酶法，采用BIO－RAD公司半自动DiasSTAT Model550分析仪测定，药盒购自浙江东欧生物制品公司；胰岛素及C肽测定用电化学法发光免疫法测定，采用ROCHE公司全自动Elecsys2010分析仪测定；HbA1c用高压液相层析法测定，采用TOSOH公司全自动糖化血红蛋白（G7）分析仪，药盒购自美国BIO－RAD公司。甘油三 酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL－c）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL－c）和尿酸（uric acid，UA）水平用全自动生化分析仪酶法进行测定，药盒购自浙江东欧生物制品公司。

同时，抽取受试者空腹静脉血测定肝功能、血常规、凝血全套、甲胎蛋白、肝炎标志物和乙肝病毒定量测定。肝功能采用全自动生化分析仪酶法进行测定；血常规采用全自动血液细胞分析仪酶法进行测定；凝血全套采用血凝分析仪酶法进行测定；甲胎蛋白、肝炎标志物采用化学发光分析仪化学发光法进行测定；乙型肝炎病毒（HBV）DNA采用荧光定量PCR法进行测定。

以上所有指标均由指定并经培训的专人记录，由研究人员对记录进行检查、核定，以确保记录真实准确。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0软件对数据进行分析。计量资料用均值±标准差（±s）表示，对不服从正态分布者，先将其进行自然对数（LN）转换使之服从正态分布后再进行统计分析，其结果进行EXP转换。多组间比较采用One－Way ANOVA方差分析，若差异有统计学意义，两组间再采用SNK分析；两组间比较用t检验。计数资料用率或百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

110例CHB患者HBV携带年限平均6.50年，肝炎病程平均4.37年；HBeAg阳性40例，HBeAg阴性70例；HBV DNA＜1 000uIU／mL 51例，HBV DNA在1 000～100 000uIU／mL 24例，HBV DNA＞100 000uIU／mL 35例。慢性轻度33例、中度28例、重度10例，LC 39例，其中乙肝LC与酒精性LC同时存在者3例。

2.1 体质和代谢参数

110 例CHB患者中，男90例，女20例，年龄19～76岁，平均（43.86±14.38）岁；糖代谢异常39例，其中糖耐量异常6例，糖尿病33例；脂代谢异常58例；体质异常22例，超体质量12例，肥胖4例，低体质量6例；有脂肪肝16例、高血压病13例和高尿酸血症10例。110例患者FPG平均（6.13±2.19）mmol／L，HOMA－IR平均（1.31±0.94），HOMA－β平均（36.96±2.30），仅29例患者进行了HbA1c检查，平均（7.50±1.94）（表1、表2）。

表1 入组病例的体质和代谢参数指标

2.2 代谢异常表现形式

110例CHB患者中93.64%存在胰岛β细胞功能减退，60.00%胰岛β细胞功能平均减退在70%以上；59.09%HOMA－IR升高，平均 为 1.82；14.55%存在明显 IR，HOMA－IR 平均为 3.07；35.45%有糖耐量异常或糖尿病；52.73%至少合并一种血脂成分异常，以HDL－c异常常见，31.82%降低，20.91% 升 高；15.45%TC 及 LDL－c升高，12.73%TG升高；少部分患者合并脂肪肝、高血压病或高尿酸血症（表2）。

表2 CHB患者合并代谢异常、IR等情况（n＝110）

2.3 CHB患者不同糖代谢状态 HOMA－IR和HOMA－β比较

本组中即使糖耐量正常无IR的CHB患者亦存在明显的胰岛β细胞功能减退，减退程度在50%以上，HOMA－β平均为47.53%；而有糖耐量异常及糖尿病者不仅存在明显IR，且胰岛β细胞功能减退程度接近或超过75%，HOMA－β平均分别为27.19%和22.53%（表3）。

表3 CHB患者不同糖代谢状态组HOMA－IR及HOMA－β的比较（n＝110）

3 讨论

本研究首次发现110例CHB患者中，93.64%存在胰岛β细胞功能减退，60.00%胰岛β细胞功能减退程度在70%以上，64.55%为糖耐量正常人群。国外研究发现，CHB患者初诊的2型糖尿病其胰岛β细胞功能较正常减退约50%，可见胰岛β细胞功能减退更普遍、程度更重，甚至差于初发的2型糖尿病患者，因而CHB人群较非乙肝普通人群更易患糖尿病。

CHB患者中无论有无LC及是否合并糖代谢异常均存在明显胰岛β细胞功能减退。乙肝非LC人群糖耐量正常、合并糖耐量异常和合并糖尿病者其平均 HOMA－β分别为（46.40±1.78）%、（17.84±5.34）%和（15.77±3.73）%；乙肝LC人群糖耐量正常、合并糖耐量异常和合并糖尿病者其平均HOMA－β分 别 为（51.04±1.65）%、（51.16±1.66）%和（30.31±1.76）%。乙肝非LC人群无论有无糖代谢异常，其胰岛β细胞功能减退程度均较乙肝LC人群重，尤其是合并糖耐量异常及糖尿病者，可能与LC患者肝脏对胰岛素的代谢活性程度降低有关。国内杜映红等［8］报道乙肝LC糖耐量正常、合并糖耐量异常及合并糖尿病者平均HOMA－β分别为（168.0±29.6）%、（113.0±33.1）%和（79.8±23.7）%，明显高于本组资料。本研究结果与国内文献报道不一致，分析原因可能与不同研究的目标人群有关。迄今为止国内外尚无针对CHB人群尤其是乙肝非LC人群胰岛β细胞功能减退情况的报道。

本研究110例CHB患者中，59.09%HOMAIR升高，平均 HOMA－IR为1.82；14.55%存在明显IR，平均 HOMA－IR达3.07。与国外文献报道有所不同，国外文献报道CHB非LC患者中IR发生率7.9%［2］，慢性病毒性肝炎中43%存在IR，平均 HOMA－IR为4.3［4］。本研究乙肝非 LC人群糖耐量正常、合并糖耐量异常和合并糖尿病者其平均HOMA－IR分别为（0.90±0.46）、（1.68±1.60）和（1.96±1.49），乙肝LC人群糖耐量正常、合并糖耐量异常和合并糖尿病者，其平均HOMA－IR分别为（0.97±0.41）、（1.99±0.34）和（2.11±0.96）。与国内文献报道不一致，国内杜映红等［8］报道乙肝肝硬化糖耐量正常、合并糖耐量异常及合并糖尿病者平均 HOMA－IR 分别为（0.96±0.16）、（1.22±0.21）和（1.33±0.32）。由此可见，本研究无论有无LC人群，其IR程度均较国内文献报道的乙肝LC患者更重。

本研究52.73%有一种及以上代谢异常，11.82%有两种及以上代谢异常。52.73%合并一种血脂成分异常，以HDL－c异常常见，或降低或升高；12.73%TG 升高，平均3.22mmol／L；15.45%有TC及LDL－c升高，平均值分别为5.95mmol／L和4.04mmol／L。与国外文献报道不同，国外文献报道慢性病毒性肝炎中高TG血症为8%，LDL－c升高为41%［3］，未见有 HDL－c和TC升高的报道。

35.45%以上者存在糖耐量异常或糖尿病，高于国外文献报道CHB非LC人群中糖尿病发生率达8.7～16.7%［2，9］，CHB中LC人群糖尿病发病率为15.2%［2］。

少部分患者合并脂肪肝、高血压病或高尿酸血症，或存在超体质量和肥胖。与国外文献报道亦有所不同，国外文献报道CHB中存在肝脏脂肪化者占32%［10］，CHC中高达31%～72%者有肝脏脂肪化［11］，慢性病毒性肝炎中肝脏脂肪化为64%，严重脂肪化为19%［3］。慢性病毒性肝炎中腹型肥胖为23.6%，高血压病为8%［3］，无高尿酸血症患病情况的文献报道。

综上所述，CHB患者普遍存在胰岛β细胞功能减退，且减退程度重，大部分患者有不同程度的IR、脂代谢异常及脂肪肝，尚存在高血压及尿酸代谢异常，且随年龄增加而逐渐加重。

［1］Strader DB，Wright T，Thomas DL，etal.Diagnosis，management，and treatment of hepatitis C［J］.Hepatology，2004，39（4）：1147－1171.

［2］Romero－Gomez M.Insulin resistance and hepatitis C［J］.world J Gastroenterol，2006，12（44）：7075－7080.

［3］Tsochatzis E，Papatheodoridis GV，Manesis EK，etal.Metabolic syndrome is associated with severe fibrosis in chronic viral hepatitis and non－alcoholic steatohepatitis［J］.Aliment Pharmacol Ther，2008，27（1）：80－89.

［4］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南：2010年版［J］.中华肝脏病杂志，2011，19（1）：13－24.

［5］中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南：2010年版［J］.中国糖尿病杂志，2012，20（1）：1－37.

［6］中国高血压防治指南修订委员会，刘力生.中国高血压防治指南：2010年版［J］.中国高血压杂志，2011，8（19），701－720.

［7］中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南［J］.中华心血管病杂志，2007，35（5）：390－419.

［8］杜映红，马杜娟.乙型肝炎肝硬化不同糖代谢状态下患者β细胞功能变化及其相关因素［J］.广东医学，2013，34（4）：557－559.

［9］Kobashi－Margain RA， Gutierrez－Grobe Y， Ponciano－Rodriguez G，etal.Prevalence of type 2diabetes mellitus and chronic liver disease：a retrospective study of the association of two inceasingly common diseases in Mexico［J］.Ann Hepatol，2010，9（3）：282－288.

［10］Bondini S，Kallman J，Wheeler A，etal.Impact of nonalcoholic fatty liver disease on chronic hepatitis B［J］.Liver Int，2007，27（5）：607－611.

［11］Bondini S，Younossi ZM.Non－alcoholic fatty liver disease and hepatitis C infection［J］.Minerva Gastroenterol Dietol，2006，52（2）：135－143.