维生素B12联合多西环素治疗神经型布氏杆菌病的疗效观察

孙德荣 陈继旺 孙立秋

布氏杆菌病又称波浪热，是人畜共患传染病，在我国主要流行于内蒙古自治区、吉林省、黑龙江省和新疆维吾尔自治区等地，主要临床表现为长期发热、关节痛、肝脾肿大和慢性化过程[1]。近年来，随着生活条件改善，牛羊肉的需求量增加，养殖业和畜牧业的迅速发展，发病人数有逐年增多的趋势，布氏杆菌病由牧区向非牧区转移，且呈小范围、点状、分散的形式流行，有向非职业人群扩散的趋势[2]。布氏杆菌可通过直接感染及内毒素作用造成神经系统损伤[3]。针对神经系统损伤，近期研究显示，维生素B12对于神经细胞存在保护作用，能够增加细胞的生长代谢，减少细胞死亡[4]。多西环素是目前治疗布氏杆菌病最有效的药物，且副作用小，适用于任何年龄段。本研究在常规治疗基础上，采用维生素B12联合多西环素治疗神经型布氏杆菌病，取得满意的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院门诊及住院患者65例，将其随机分为治疗组35例和对照组30例。治疗组35例患者中，男22例，女13例，年龄18～65岁，平均36岁；对照组30例患者中，男20例，女10例，年龄19～63岁，平均35岁，两组患者的性别、年龄、临床表现等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 （1）流行病学接触史：患者有密切接触野生动物、家畜、畜产品等病史，或生活在疫区，接触发病动物；（2）有头痛、脑膜刺激征等神经系统损害表现；（3）脑脊液改变早期类似病毒性脑膜炎，后期类似于结核性脑膜炎；（4）脑脊液布氏杆菌抗体阳性，从患者血、脊髓或脑脊液中分离出布氏杆菌，或者血清学凝集试验效价>1：160；（5）经过抗布氏杆菌治疗后病情好转；（6）除其他神经系统疾病以外。

1.3 治疗方法 治疗组给予维生素B121000 μg，加入生理盐水250 mL，每日一次静点，共14 d；多西环素片200 mg，1次/d，口服，左氧氟沙星片200 mg，2次/d，口服；连续治疗6周。对照组给予多西环素片200 mg，1次/d，口服；左氧氟沙星片200 mg，2次/d，口服；连续治疗6周。两组一般治疗及对症治疗均相同，且无用药禁忌证。

1.4 观察指标 观察比较两组患者治疗后临床症状、体征好转情况、临床疗效及不良反应发生情况。

1.5 疗效判定标准 （1）治愈：体温恢复正常，其他临床症状和体征消失，体力和劳动能力恢复，血液布氏杆菌培养2次为阴性；（2）显效：体温恢复正常，主要临床症状和体征消失。（3）好转：各临床症状和体征较治疗前有明显减轻，体力和劳动能力有所恢复；（4）无效：各临床症状和体征无明显减轻或治疗后虽有短时期改善，但易复发。总有效=治愈+显效+好转。

1.6 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x-±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用x2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后临床症状、体征好转情况的比较 两组治疗前临床症状、体征比较差异均无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后均好转，两组在发热和头痛的治疗上差异均无统计学意义（P>0.05），而治疗组在乏力、骨关节痛、脑膜刺激征、手足麻木、面瘫等方面与对照组比较，均明显好转，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组治疗后临床症状、体征好转情况的比较 例（%）

2.2 两组临床疗效的比较 治疗6周后，治疗组的总有效率94.3%明显高于对照组的76.7%，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组临床疗效的比较

2.3 两组不良反应的比较 治疗组患者中出现2例过敏反应，表现为皮肤瘙痒和皮疹，3例食欲减退；对照组出现2例纳差、腹胀，2例皮肤瘙痒。两组患者不良反应差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者不良反应经对症处理后症状均明显好转，并坚持继续治疗。

3 讨论

布氏杆菌病是由布氏杆菌感染引起的一种自然疫源性传染病，主要传染源是病畜，人群普遍易感，布氏杆菌较少累及神经系统，其神经系统并发症约1.7%～10.0%，成人较儿童更易累及，病死率0～7%[5]。布氏杆菌进入中枢神经系统的具体机制目前未阐述清楚，可能的机制是通过直接细菌感染及内毒素引发的炎症免疫反应导致神经系统损伤。还有学者认为，布氏杆菌对吞噬细胞和内皮细胞感染可能是导致中枢神经系统损害一种机制[6]。另外一项研究证明，患者体内受感染的单核细胞或淋巴细胞对凋亡抵抗而延长受感染细胞的生存时间，增加引起中枢神经系统损害的机会。神经型布氏杆菌病临床表现复杂，最常见是脑膜脑炎或脑脊髓膜炎、脑膜炎、多发神经根神经炎、周围神经病、脊髓炎等，国外尚有蛛网膜下腔出血、脑梗死、颅内静脉血栓等报道[7-9]。布氏杆菌很难根治且易复发，故治疗上强调抗生素联合应用、长疗程或多疗程治疗，以细胞穿透力强的利福平和四环素类为基础用药，可联合氨基糖苷类、头孢类和喹诺酮类治疗，目前国内外多以多西环素和利福平为基础，联合氨基糖苷类或喹诺酮类治疗。

本研究在这种联合治疗的基础上，对35例神经型布氏杆菌患者进行观察，针对神经系统损害加用营养神经的药物进行治疗，治疗发现应用营养神经药物的治疗组在神经系统功能的恢复上较未用营养神经药物的对照组具有明显的统计学差异（P<0.05），同时患者在症状缓解的同时增加了治疗信心，能够很好地配合完成治疗疗程，因此此种方法是一种有效的治疗方案。

维生素B12（VitB12）结构复杂，因其分子中含有金属钴和许多酰氨基，故又称钴胺素，是一种由含钴的卟啉类化合物组成的B族维生素。近些年来，学者们开始关注维生素B12缺乏所引起的血液系统、代谢及神经系统病变[10]。维生素B12与神经组织具有高度亲和力，对神经组织的核酸、蛋白质及脂肪等新陈代谢有促进作用，同时它可以进入神经细胞内刺激和参与卵磷脂和乙酰胆碱的生物合成，卵磷脂是神经髓鞘的成分，乙酰胆碱是一种重要的神经递质，所以维生素B12具有明显修复损伤神经和改善神经传导速度的功效。

维生素B12的药理作用可以在3方面体现：（1）它容易被神经组织摄取吸收；（2）甲基维生素B12对神经细胞内的蛋白质与核酸的合成起到促进的作用；（3）对神经元有着再生的作用；（4）促进髓鞘磷脂合成[11-13]。吴春根等[14]研究发现，维生素B12对于改善神经系统损害具有明显疗效，通过对比试验来观察脱髓鞘的动物模型的临床评分、痛阈值和体质量等发现，于硬膜外注射维生素B12对病情起到了很好的保护和治疗作用。甲基维生素B12对神经支配肌肉萎缩起到了有效的作用，使周围被损伤的神经得以修复。还有研究证实，维生素B12缺乏可导致神经精神系统异常，如认知障碍和行为异常等，且容易引起外周神经病变[15]。这些研究均说明维生素B12对神经系统具有明显的恢复作用。本研究也发现在布氏杆菌的神经系统损害的治疗中，其可以明显改善神经系统损害，恢复神经系统功能，与这些研究结果相似。

多西环素是一种广谱抗生素，对革兰阴性和阳性菌均有明显作用，其主要机制是通过与3OS核糖体亚单位的可逆性结合，抑制布氏杆菌的蛋白合成，从而抑制tRNA和核糖体的结合，目前认为是治疗布氏杆菌病的最有效的治疗药物，其缺点是易产生耐药，同时出现胃肠道反应、过敏以及肝损害等不良反应[16]。本研究证实，多西环素在治疗布氏杆菌病中的效果明显，患者恢复较快，与国内外研究结果相似。

本组研究发现，采用规范联合治疗的患者预后较好，在3～6 d内退热，症状缓解快，而未采用规范治疗的患者临床症状消失较慢，且易复发，两组在发热和头痛的治疗上差异均无统计学意义（P>0.05），而两组在乏力、骨关节痛、脑膜刺激征、手足麻木、面瘫上差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗组采用维生素B12联合多西环素治疗，发现患者在其他症状缓解的同时，神经系统症状较对照组恢复较快。本研究显示，维生素B12联合多西环素治疗神经型布氏杆菌病临床总有效率94.3%明显高于对照组的66.7%，差异有统计学意义（P<0.05），说明此治疗方案有效，值得在临床上推广使用。但本研究存在样本量小，临床资料不够完善等缺点，暂不能完全指导临床治疗方案的制定，尚需进行大样本、更长疗程的研究进一步阐明其优缺点。

[1]郭仓.内科基本功[M].天津：天津科学技术出版社，1996：750.

[2]徐楠，李娜.布氏杆菌病流行病学及诊治研究进展[J].中国实用医药，2010，5（20）：246.

[3]Haji-Abdolbagi M，Rasooli-Nejad M，Jafari S，et al.Clinical and Laboratory findings in neurobrucellosis：review of 31 cases[J].Arch Lran Med，2008，11（1）：21-25.

[4]张景燕，陈娟，王蓉，等.叶酸和维生素B12对人神经母细胞瘤株SH-SY5Y细胞的保护作用[J].首都医科大学学报，2012，33（6）：776-778.

[5]Drevets D A，Leenen P J，Greenfield R A.Invasion of the central nervous system by intraceular bacteria[J].Chn Microbiol Rev，2004，17（2）：323-347.

[6]史美甫，郭涛，李明.2l世纪精编临床用药必备[M].北京：中国科学技术出版社，2003：102.

[7]许莉，牛松涛.神经系统布氏杆菌病研究现状[J].中华神经科杂志，2009，42（10）：706-708.

[8]丛琳，曲红岩.神经型布氏杆菌病的临床特点（附5例报告）[J].中国神经精神疾病杂志，2012，38（4）：225-228.

[9]王季秋.布鲁氏菌病并发症诊断及治疗研究进展[J].中国地方病防治杂志，2010，25（3）：184-186.

[10]尹又，黄流清，李澎，等.阿尔茨海默病与轻度认知功能障碍患者的营养状况分析[J].卒中与神经疾病，2010，17（4）：218-219.

[11]白海青，王峥华，李树宁.维生素B12及其衍生物甲钴胺对低血糖导致的视网膜神经元损伤的保护作用[J].眼科新进展，2003，23（3）：239-241.

[12]周晋，孟然，李国忠，等.亚急性联合变性与维生素B12缺乏和巨幼红细胞贫血的研究[J].中华内科杂志，2004，43（2）：90-92.

[13]廘寒冰，李晓宾，安晓雷，等.脊髓亚急性联合变性26例临床分析[J].新医学，2010，41（8）：534.

[14]吴春根，何安慰.硬膜外注射甲基维生素B12治疗周围神经脱髓鞘病变临床观察[J].海军医学杂志，2012，33（4）：219-222.

[15]Mclean E，De Benoist B，Allen L H.Review of the magnitude of folate and vitamin B12deficiencies worldwide[J].Food Nutr Bull，2008，29（2）：38-51.

[16]Solera J.Update on brucellosis：therapeutic challenges[J].Int J Antimicrob Ag，2010，36（Suppl 1）：S18-20.