靶控输注氯胺酮抑制气道高反应患者气管插管的半数有效效应室浓度

税昌中，苏 虹，李 丽，王 芸 (云南省红河州第一人民医院，云南 蒙自 661199)

临床上，合并气道高反应性(airway hyperresponsiveness，AHR)的患者比较常见，但病因繁多，发病机制复杂，根治困难，据报道其发病率有逐年升高的趋势［1］，此类患者麻醉期间容易发生支气管痉挛、气道阻塞、缺氧等情况并危及生命［2］。氯胺酮是舒张支气管平滑肌的常用药物之一，可缓解AHR［3］。目前，尚无其抑制AHR患者气管插管半数有效血浆浓度(median effective effect-site concentration，EC50)的相关报道。本研究拟探讨在静脉靶控输注(Target-Controlled Infusion，TCI)全身麻醉插管时，氯胺酮抑制 AHR所需要的EC50，为AHR患者的氯胺酮麻醉诱导用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象:本研究随机选择2013年1月～2013年12月间在本院TCI全身麻醉插管下行择期手术的AHR患者60例，年龄18～59岁，男27例，女33例，ASA I～Ⅲ级，BMI 18.5～23.9 kg/m2。其中24例有慢支炎病史，12例合并肺气肿病史，18例1周前有呼吸道感染史，6例有哮喘病史，肝肾功能、心血管及中枢神经系统无异常，未在妊娠或哺乳期，未合并低蛋白血症。患者术前戒烟1周以上，经抗炎、解痉、平喘等治疗，积极预防和控制呼吸道炎性反应，改善氧合，无支气管收缩体征及缺氧症状，术前支气管激发试验(bronchial provocation test，BPT)阳性。患者随机分成靶控输注氯胺酮试验组(A组)和对照组(N组)，各组30例。本研究已获本院医学伦理委员会批准，并与患者及其家属签署知情同意书。

1.2 AHR确诊及缓解标准:麻醉诱导期，患者气管插管后气道压力增高(＞15 cm H2O)，加深麻醉未下降并持续1 min以上，排除气管插管反应、气管导管机械性阻塞、气胸、反流误吸、肺水肿及肺栓塞等因素，肺部听诊存在哮鸣音或呼吸音消失(沉默肺、寂静肺)，或SpO2持续性下降，或PETCO2下降、波形改变，确诊支气管痉挛。缓解指征有:哮鸣音消失，气道压力逐渐下降，SpO2逐渐恢复正常［4］。缓解分级:Ⅰ级:双肺散在性大量哮鸣音，气道压力＞20 cm H2O，SpO2低于术前;Ⅱ级:双肺局限性哮鸣音，气道压力＞20 cm H2O，SpO2低于术前;Ⅲ级:哮鸣音消失，气道压力逐渐下降，SpO2逐渐恢复正常。

1.3 麻醉方法:患者术前常规禁食、禁饮，未用术前药，入手术室后留置20号静脉套管针，以150～200 ml/h速率静脉输注复方氯化钠注射液10 ml/kg，采用BeneView T8型多功能心电监测仪(迈瑞生物医疗电子股份有限公司)监测 ECG、SpO2、NIBP、RR、ETCO2及 BIS值。A 组患者采用威利方舟TCI-Ⅲ双通道输注泵血浆靶控异丙酚(批号:1206224，四川国瑞药业有限责任公司)，采用Marsh药代动力学模型，效应室浓度(The effect compartment concentration，Ce)为3.0 μg/ml。血浆靶控瑞芬太尼(批号:6121024，湖北宜昌人福药业股份有限公司)，采用Minto药代动力学模型，效应室浓度(Ce)为3.1 ng/ml［5］。待患者意识消失(睫毛反射消失和对言语指令无反应)，立即静脉滴注维库溴铵(批号:12121922，浙江仙琚制药股份有限公司)0.1 mg/kg。A组患者在麻醉诱导后6 min时开始血浆靶控氯胺酮(批号:121222，福建古田药业有限公司)，采用Domino药代动力学模型，初始药血浆靶浓度 (The initial target plasma concentration of drug，Cp)为1.0 μg/ml［6-7］。当上述药物Cp与Ce基本平衡时(麻醉诱导时间＞7 min后)，且BIS值为40～50时行气管插管(ID 7.5#，驼人牌)，如果60 s内未一次性气管插管成功或发生插管心血管反应侧剔除该病例。采用麻醉呼吸机(Drager Fabius Trio)行容量控制模式，潮气量为8 ml/kg，呼吸频率10～12次/min，吸呼比例为1∶2，氧流量1 L/min。N组除不血浆靶控氯胺酮外，其余同A组。

发生气管插管心血管反应的标准:患者出现呛咳、体动、流泪，收缩压高于诱导前15%或HR＞90次/min且持续时间＞15 s。在气管插管过程中，当平均动脉压降 ＜60 mm Hg(1 mm Hg=0. 1333 kPa)或其下降幅度＞诱导前基础值的30%并持续1 min以上时，静脉注射麻黄碱6 mg;HR＜40次/min时，静脉注射阿托品0.5 mg。患者若气管插管后5 min仍存在支气管痉挛，静脉滴注氯胺酮0.75 mg/kg［8］，如果不缓解，用沙丁胺醇对准气管导管内5～10揿吸入或肾上腺素皮下注射或异丙肾上腺素雾化吸入，其他如静滴氢化可的松1～3 mg/kg、氨茶碱0.125～0.25 g、异丙嗪 25～50 mg视病情给药直至缓解。

1.4 氯胺酮EC50的测定:根据临床常用剂量及文献报道结果，结合预期试验结果，把氯胺酮初始Cp设定为1.0 μg/ml。氯胺酮Cp按序贯法确定［9］:患者发生AHR，则下一病例采用高一级浓度，否则采用低一级浓度，Cp浓度梯度为0.25 μg/ml，患者的血浆靶浓度由上一个患者的AHR决定。

1.5 观察指标:围术期将多功能心电监测仪、麻醉机与Do-Care麻醉临床信息系统V5.0(麦迪斯顿科技公司)连接，记录患者生命体征及气道压，数据采集点为:患者入室10 min后静息状态下(T0)、气管插管后 1、2、3 min(T1、T2、T3)的 HR、SpO2、SBP、DBP、ETCO2、Paw(Airway pressure)，并观察是否发生气管插管心血管反应，由另外一名不实际操作的辅助麻醉医师记录数据。

1.6 统计学处理:采用SPSS 19.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用配对t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。采用Dixon法［9］计算氯胺酮抑制AHR患者气管插管的EC50及其 95%可信区间，(CI:EC50-1.96SEC50，EC50+1.96SEC50)，半数效量序贯法公式如下:

其中，x指血浆靶控浓度对数，n指患者合计数，p指抑制气管插管反应的有效率，d指两相邻浓度对数的差值。

2 结果

2.1 一般情况:两组患者的年龄、BMI(kg/m2)、ASA分级比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表1。

2.2 所有患者均未发生气管插管心血管反应:两组患者Paw、T2时SBP和SpO2、T3时ETCO2和SpO2比较差异有统计学意义(P＜0.05)，其余各时点数据比较差异无统计学意义(P＞0.05)，说明A组Paw降低与运用氯胺酮有关，同气管插管反应无关。见表2。

2.3 靶控输注氯胺酮抑制AHR气管插管的EC50及其95%CI分别为 1.13 μg/ml和 0.97～1.28 μg/ml。A 组患者氯胺酮抑制AHR所需要的EC50见图1。

表1 两组患者的一般情况比较(n=30)

表2 两组患者插管前后生命征变化比较(n=30，±s)

表2 两组患者插管前后生命征变化比较(n=30，±s)

注:①P＜0.05;②P＞0.05

项目 组别 T0 T1 T2 T3 HR(次/min) A组 65.77±7.94② 61.6±8.35② 61.83±8.71② 60.90±7.85②N组 66.47±9.67② 61.47±7.42② 62.87±7.33② 61.23±4.88②t-0. 3060.065 -0.497 -0.197 P 0.76② 0.948② 0.621② 0.844②SpO2(%) A组 95.03±0.85② 99.53±0.57② 99.53±0.68① 99.47±0.57①N组 95.00±0.64② 99.33±0.80② 98.73±1.05① 99.03±0.93①t 0. 1711. 1123. 5052.178 P 0.865② 0.271② 0.001① 0.034①SBP(mm Hg) A组 133.30±9.47② 100.17±16.01② 100.13±9.63① 103.50±5.11②N组 130.43±9.83② 104.67±16.85② 109.30±10.62① 104.33±7.55②t 1.15 -1.06 -3.503 -0.5 P 0.255② 0.293② 0.001① 0.619①DBP(mm Hg) A组 78.37±10.96② 50.77±9.68② 52.30±6.30② 53.53±5.84②N组 75.97±13.18② 54.70±13.98② 55.67±8.41② 54.13±7.73②t-0.767 -1.267 -1.755 -0.339 P 0.446② 0.21② 0.085② 0.736②Paw(cm H2O) A组 - 15.43±4.70① 15.50±4.50① 14.80±3.81①N组 - 24.20±2.75① 24.20±2.75① 24.27±2.48①t--8.955 -9.037 -11.412 P-0.000① 0.000① 0.000①ETCO2(mm Hg) A组 - 30.03±3.93② 29.57±3.76② 28.83±3.61①N组 - 30.73±4.62# 31.30±4.11② 32.17±3.71①t-0.632 -1.701 -3.529 P-0.53② 0.094② 0.001①

3 讨论

AHR又称支气管高反应性(bronchial hyperresponsiveness，BHR)，因患者气道刺激阈低，当其受到物理、化学、生物等物质刺激后，支气管平滑肌过度收缩所致气道狭窄，表现为气道阻力异常增高，肺通气功能下降的一种现象。AHR与气道炎症、气道重塑、气道平滑肌弹性负荷改变、神经功能及免疫调节异常等有关，多见于哮喘患者，另外在呼吸道感染、支气管扩张、慢性阻塞性肺病、慢支炎、肺气肿、过敏症等患者中也会出现［10］。手术期间，即使AHR患者术前呼吸道症状控制良好，若麻醉诱导等处理不当仍会诱发支气管痉挛，影响肺通气和氧合功能，导致缺氧或二氧化碳潴留，危及生命［11］。

图1 A组患者氯胺酮抑制AHR所需要的EC50(n=30)

临床上，氯胺酮是唯一具有镇静、镇痛和麻醉作用的常用麻醉药，可解除支气管平滑肌痉挛，增强肺顺应性，减轻呼吸道阻力，其静脉滴注30 s内发挥作用，约1 min达峰值［12-13］。据报道［14］，其松弛支气管平滑肌的作用与兴奋交感神经、抑制迷走神经;增加内源性儿茶酚胺释放，作用于β2受体;拮抗组胺;与抑制气道炎症防止组织损伤，抑制电压依赖性钙通道，开放钾通道，增加cAMP浓度，抑制PKC信号传导系统等相关，但机制尚不明确。

麻醉诱导期，为避免AHR患者发生支气管痉挛，Ie k认为［15］气管插管前维持足够的麻醉深度很重要。本文结果证实，所有患者均未发生气管插管心血管反应，说明发生支气管痉挛的病例与其合并AHR有关，与实施的麻醉深度无关。因此，对于合并AHR的患者选择合适的氯胺酮Ce既能加深麻醉又可松弛支气管平滑肌，可有效量化控制支气管痉挛。

综上所述，患者在AHR缓解期间行全身麻醉插管时，氯胺酮抑制AHR所需要的 EC50为1.13 μg/ml，95%可信区间(CI)为 0.97～1.28 μg/ml。

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