不老的传说

猫乱

每到周五放学时间，玛丽·威廉姆斯都要经历一阵忙乱。她的六个孩子以及他们的书包、衣物和零食把一辆SUV塞得满满当当，个头最大的三个挤在后排：十岁的索菲亚大声抱怨着恼人的朋友，旁边七岁的安东尼和五岁的阿丽娜则忙着研究妈妈的iPhone。三个小的坐在中排的安全座椅里，两岁的迈阿在奋力吮吸樱桃果汁，一岁的卢克则在玩弄喂宠物壁虎的蟋蟀。看上去最小的那个叫加比，她有着细长的腿和细长的马尾，一前一后地在安全座椅边缘飘荡。她不像兄弟姐妹那样大呼小叫，灰蓝色的眼珠一直盯着天花板。

她是第二年长的姐姐，已经九岁，几乎是少女的年纪，却保持着黄油般嫩滑的肌肤，只有新生儿的微弱直觉。

出生前，加比的超声波检查显示没有任何异样，但这个早产儿生下来就全身发紫，医生立刻把她送进了新生儿重症监护室。难以置信的是，加比的大脑额叶几乎是光滑的，不像正常人那样遍布沟回；视神经萎缩，很有可能看不见任何东西；心脏有两处缺陷；小拳头紧紧握住，怎么也掰不开；有兔唇，呑咽反射也不正常，只能依赖人造食管进食。医生告诉威廉姆斯，小加比也许没法回家了。

威廉姆斯夫妇频繁往返于医院和家之间。医生对加比做了几项常规遗传病测试，但结果都是阴性。在威廉姆斯虔诚地祈祷了40天后，小加比终于回家了。

和其他新生儿一样，她爱哭，喜欢抱，每三个小时要喝奶，但她显然又是不同的。四个月大的时候，她开始出现癫痫，但最令人困惑不安的，是她完全没有生长。

威廉姆斯夫妇带她看了半打专家：心脏病专家、肠胃病专家、遗传学家、神经学家、眼科专家、整形外科专家，可是他们不约而同地表示无奈。一岁那年，加比还患过膀胱炎症和呼吸系统感染，威廉姆斯一度认为这个小宝贝熬不下去了，但加比还在顽强地按照自己的节奏生长。虽然身体几乎没有变化，但她的头发和指甲一直在长长。一次推着她的小车经过有顶灯的走廊，威廉姆斯发现她的眼睛对灯光有反应。

尽管很艰难，夫妇俩还是决定不再带加比看医生和专家。他们接受加比的一切，而不是尝试治好她的病。

X综合征

2009年8月，威廉姆斯在美国《人物》周刊封面上看到一个标题“令人心碎的谜：16岁的婴儿”。她觉得女儿加比的症状非常类似，于是找到了研究者理查德·沃克。

正是在这一年，沃克的研究小组发表了一篇描述“X综合征”的简短报告。

74岁的沃克是一名医学研究者，他一直认为，既然衰老是一种生物过程，那么背后的调控机理一定是可知的。

衰老常常被定义为细胞、器官和组织损伤的缓慢累积最终造成的物理转变，也就是老年人身上的那些特征：颌骨萎缩，牙龈退化，皮肤松弛，骨质疏松，血管堵塞，头发灰白，视觉变弱，记忆变差……衰老如此寻常以至于大多数人从未想过这是为什么。

年轻的细胞能够健康生存，全依赖于一整套可靠的机理。细胞的每一次分裂都伴随着30亿个碱基对的复制，出错也是难免的事，但特定的修复酶能够像自动拼写检查那样，更正复制中的错误。对于更加不稳定的蛋白质，高温失活后同样有修复的办法，热激蛋白会帮助它们折叠错误的兄弟恢复原状。

如果人体的调控如此细微精确，那么为什么会有衰老的结局？

多数科学家都认同，衰老并非源自单一因素，而是由多个系统同时崩溃造成。DNA修复酶随年龄增长而效率降低，意味着突变频率轻微升高；端粒如同染色体末端的安全帽，也在日渐变短；通过甲基化来开启和关闭基因的表观遗传信息逐渐崩坏；热激蛋白也会丧失功能，一团团无法恢复的变性蛋白则会阻碍细胞的正常运作。

试图阻止衰老的科学家们喜欢把这些错综复杂的过程分开讨论。有研究者发现，对饮食进行热量控制的小鼠更加长寿。还有实验室发现，对小鼠用雷帕霉素也能提高寿命，这种药物能靶向作用于一个重要的细胞生长路径。更多的研究人员仍在发掘能够保护端粒、DNA修复酶以及热激蛋白的物质。

在沃克的实验中，他不禁怀疑所有这些工作都把人们的目光限制在了错误的方向——也许这些细胞损伤的症状，都是衰老的结果而非原因？他提出了另一种理论：衰老是生长的后续过程。

沃克第一次萌生这个想法是在2005年10月25日。那天他正在家里办公，妻子突然叫他去看NBC一档电视节目：一个似乎被施了“时间静止”魔法的女孩。十二岁的布鲁克身高仅69cm，体重为6kg，医生们从未见过这种症状，他们怀疑病因是一个随机的基因突变。

沃克立刻被吸引了。他知道儿童早衰症和沃纳综合征这样的遗传疾病，它们分别指代儿童和成年人中出现的早衰情形。而对于布鲁克，沃克认为她所攜带的变异基因阻止了她的生长发育，同时也阻止了衰老。沃克觉得应该去布鲁克的基因组中寻找他想要的答案。

布鲁克也是个缺陷早产儿，她的医生给她贴上了“X综合征”的标签，因为实在不知道如何命名她的病。沃克联系到了她的父亲，并且说服他提供了布鲁克的医疗记录和血样。

沃克发现，布鲁克的器官和组织在以不同的速率发育。根据标准化测试，她的脑年龄在1–8个月之间，但齿龄已经有八岁，骨龄则是十岁。她的头发和牙齿生长正常，脸上的婴儿肥也已经完全退去，但显然还没有进入青春期。另外，她的端粒明显比同龄的孩子短一截，这说明她的细胞正在加速衰老。

这种症状被沃克解释为“发育紊乱”，用他的话说，“她的发育一直在持续，只是以一种极不均衡的方式，而不是一个和谐的整体。”

沃克已经排除了营养不良和激素异常之类的原因，答案只可能存在于她的基因中。他怀疑，是控制正常发育方向的基因出了问题，毕竟从一个单细胞生长成为完整的人体，一定会有在其中“掌舵”的关键机理。沃克进一步提出，这个基因应该具有两个主要功能：首先是驱动机体内的各种变化，其次是调控这些变化按照协调的步调进行。

他认为，衰老正是由于这些“掌舵”的基因从不关闭。在成年之前，这些变化非常关键，伴随着人体发育的整个过程，而当人体成熟之后，身体不再需要发育，只需要维护。“既然已经建立了一部完美的躯体，持续地添加东西反而会毁坏它。”但沃克补充道，“自然选择无法影响基因传递之后发生的性状，我们才没能进化出关闭发育过程的机理，衰老基因也没法过滤掉。”

布鲁克之所以特别，是因为她的发育开关似乎生来就是关闭的。沃克最好的打算是测出她的基因组全序列，再从中寻找蛛丝马迹，但令他懊恼的是，布鲁克的父亲突然中止了合作并且拒绝作出解释。

衰老基因

当加比出现在他视线中，沃克的探索又可以继续了。虽然对于加比的康复也没有任何幻想，但威廉姆斯夫妇仍然会担心，加比的兄弟姐妹是否会携带同样的基因？他们仍然想弄清楚这究竟是为什么，以及到底意味着什么。

沃克新的研究结果发表于2011年，但他并非提出这一理论的第一人。“将发育过程与衰老联系起来的理论出现已久，但对于大多数衰老研究者是‘灯下黑。”利物浦大学的生物学家安文思说。例如早在1932年，动物学家比得就提出，哺乳动物有一些生物调控因子，使动物体型达到一定程度时就停止生长，而衰老正是调控因子的后续作用带来的。

之后的研究表明比得不完全正确，一些海洋生物从不停止生长，却一样会衰老。但他的思路却一直启发着后人。斯坦福大学的斯图尔特教授比较了年轻和年老的线虫中基因表达的不同，发现一些基因同时参与了发育和衰老两个过程。他认为，衰老的原因是发育基因在错误的时间表达，而不是细胞损伤的累积。还有人在小鼠和灵长类动物身上找到了类似的现象。

最有说服力的要算安文思的一项研究，他试着关闭了成年线虫的发育基因，这一举动大大提高了线虫的寿命，之后他确认了数十个与之相关的基因。

没人知道人体内究竟有多少个发育基因。沃克认为，如果所有的发育基因都被毁坏，无疑会很快没命；而如果是部分损壞，则可能导致布鲁克和加比那样的症状。因此，如果沃克成功确认X综合征的致病基因，也许就能找到正常人的衰老基因。

在那之后，是不是就意味着能够终结衰老呢？“毫无疑问，”沃克说道。

参与沃克的研究让加比和威廉姆斯夫妇变成了名人，频频出现在报纸和杂志上，TLC电视台甚至专门为她拍摄了纪录片。但加比的生活没有什么变化，她每天的主要活动仍然是躺在家里的地板上，那里有一个防止脊柱变形的特制靠垫。她会发出含混的怪叫，和她兄弟姐妹的嬉笑打闹声混在一起。

沃克和杜克大学的遗传学家合作筛选了加比和她父母的外显子组，这占全部基因组的2%。尽管并不能揭示加比的病因，但测序发现，加比并没有从父母那里继承外显子组的基因变异，因此威廉姆斯家的其他孩子并不会携带相同的致病基因。

媒体的持续曝光让沃克又找到了两个X综合征患者，其中一个来自加拿大阿尔伯塔省。引人注意的是，所有的四名患者都是女孩，这可能意味着关键的突变位于X染色体上，但也有极小的概率是个巧合。

沃克找到了加州的一个测序公司，来比较其中三个女孩的全部基因组。如果能找到一个共同的突变，这将是他梦寐以求的结果。

大多数衰老专家相信，这项研究无疑有着重大的科学价值，但他们并不认为女孩的症状与衰老有关。“这个解释是站不住脚的，”伦敦大学学院的遗传学家杰姆士说，“那些孩子几乎不可能长到成年，更别提衰老的年纪了。”

即使顺利地找到了可能的关键基因，沃克还得在小鼠身上证明这一点，这意味着设法关闭小鼠的发育基因，而小鼠的平均寿命为两到三年。沃克假设了一种最理想的状况，“如果改造后的小鼠能活到十岁，那么我们说不定就能踏上正轨了。”在那之后，还有着冗长繁复的临床试验。

（乌千尺荐自《南都周刊》）

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