生长抑素与2型糖尿病轻度认知功能障碍关系的探讨

郑 艺，王粹芳

（南通大学附属医院内分泌科，江苏226000）

研究表明，生长抑素是一种广泛分布于中枢神经系统和外周组织的环状多肽，能有效地调节多种激素和神经递质的释放，抑制细胞增殖，参与认知、痛觉、行为等诸多功能的调节。不断有证据证明，生长抑素在记忆和认知功能方面起到至关重要的作用。并发认知功能障碍是2型糖尿病一个重要的慢性并发症，是否与患者体内生长抑素的水平降低有关尚无明确证实。我科2012年10月-2013年6月收住2型糖尿病患者110例，其中68例并发轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI），本研究测定患者血浆生长抑素水平，并与正常人比较，探讨生长抑素与2型糖尿病轻度认知功能障碍的关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 （1）观察组为2型糖尿病患者110例，其中男65例，女45例，年龄35～65岁，平均54.87±10.69岁。学历：文盲9例，小学28例，初中41例，高中15例，中专1例，大专4例，本科及以上12例。FSS35.45±10.35pg/mL。其中2型糖尿病轻度认知功能障碍组（A组）：68例中男39例，女 29例，年龄35～65岁。学历：文盲9例，小学24例，初中26例，高中7例，本科及以上2例。FSS33.35±9.62pg/mL。2型糖尿病认知功能正常组（B组）：42例中男26例，女16例，年龄35～65岁。学历：小学4例，初中15例，高中8例，中专1例，大专4例，本科及以上10例。FSS38.86±10.69pg/mL。（2）同期正常志愿者 40例，认知功能正常，即正常对照组（C组）。其中男27例，女13 例，年龄 35～65 岁，平均 50.98±14.82 岁。学历：小学4例，初中15例，高中8例，中专1例，大专4例，本科及以上8例。FSS32.44±8.08pg/mL。两组一般情况比较，FSS、性别、年龄、学历差异无统计学意义（P＞0.05）。3组 FSS比较，B组较A组、对照组明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），A组与对照组差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 相关诊断标准：（1）2型糖尿病：根据2010年美国糖尿病协会（ADA）2型糖尿病诊断标准[1]。（2）MCI：综合美国Mayo神经病学研究中心提出的MCI推荐标准[2]、Petersen MCI诊断标准[3]及上海市精神卫生中心的MCI诊断标准[4]：①有记忆减退主诉，至少6个月。②与年龄不相当的记忆缺陷，总体衰退量表(GDS)=2-3。临床记忆量表（CMS）分值低于年龄和教育程度匹配常模的1.5SD以下，且精神状态量表(MMSE)至少24分。③日常活动能力正常，日常生活活动量表（ADL）＜26分。④无痴呆。（3）排除标准：①存在可能引起轻度认知功能障碍的中枢神经系统疾病。②头部有外伤史、大脑炎症或有感染性疾病史。③药物滥用或酗酒者。④曾经使用过可能或已知有认知损伤的药物。

1.2.2 常规体检和病史记录：对所有研究对象详细记录性别、年龄、糖尿病病程、学历，测身高、体重，并计算体重指数（BMI）。并对2型糖尿病轻度认知功能障碍组患者进行MoCA评测蒙特利尔认知评估量表（MoCA），满分30分。受教育年限≤12年则加1分，最高分为30分。≥26分属于正常。

1.2.3 实验室检查：（1）生长抑素测定：取患者空腹静脉血2mL，置于4℃预冷的试管内，每支试管含有10%EDTA-Na2/30μL 及抑肽酶 500kIU/40μL。混匀后室温放置15分钟，低温离心3 500转/分×20分钟，取上清液200μL～400μL贮存于-70℃待测。以上试剂均由北京华英生物技术研究所提供，并将所取样本送至北京华英生物技术研究所放免检测。（2）其他生化指标测定：同型半胱氨酸(HCY)由本院医学实验中心使用OP-162微量荧光检测仪检测，总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）由本院生化实验室使用ADVIA-2400全自动生化分析仪检测，空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、空腹 C-肽（F-CP）、糖化血红蛋白（HbA1c）由本院内分泌科实验室使用罗氏e411全自动化学分析仪检测。

1.3 统计学处理 所有数据使用SPSS17.0统计分析，计量指标采用±s表示，正态、差齐性分布数据使用Student t检验分析；非正态，方差不齐分布数据使用Wilcoxon rank-sum检验分析；χ2检验比较发生率，3组间比较采用单因素方差分析，组间比较采用LSD检验。MoCA评分影响因素分析使用Pearson相关分析正态分布数据，使用Spearman秩和相关分析非正态分布数据。使用Logistic回归分析血浆生长抑素与MCI的关系。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组一般临床资料比较 与对照组C组相比较,A 组年龄、BMI、HbA1c、HCY、TC、TG、FPG、FINS、FC-P水平较高（P＜0.05）；与B组相比较，A组有较低水平的FSS（P＜0.01），而年龄、糖尿病病程、HbA1c、HCY、TG、FINS、FC-P 显著升高（P＜0.05），见表1。

表 1 3 组一般临床资料比较（±s）

表 1 3 组一般临床资料比较（±s）

与 B 组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01。

指标 A组（n=68） B组（n=42） C组（n=40）年龄（岁） 56.79±9.89*＃ 51.76±11.30 50.98±14.82糖尿病病程（月） 100.54±83.07* 53.38±62.64 —BMI（kg/m2）24.85±3.62＃24.64±3.5821.84±2.78 FSS（pg/mL） 33.35±9.62**＃＃ 38.86±10.69 32.44±8.08 HCY（μmol/L） 20.50±3.86*＃ 18.77±4.33 10.98±3.19 TC（mmol/L） 5.00±1.35＃ 5.02±0.96 3.59±0.34 TG（mmol/L） 3.10±1.62*＃ 1.97±1.40 1.04±0.63 FPG（mmol/L） 10.89±3.68＃ 9.91±3.50 5.18±0.40 FINS（mIU/L） 22.59±85.58*＃ 3.85±4.02 12.37±3.63 FC-P（μg/L） 1.96±1.31*＃ 0.03±0.02 2.76±0.42 HbA1c（%） 10.25±2.10*＃ 9.19±2.58 5.36±0.54

2.2 空腹血浆生长抑素与MCI的线性相关分析 本研究将T2DM患者的MoCA评分代表MCI，将其与FSS和其他指标之间的关系进行直线相关分析，结果表明，MoCA评分与FSS的相关系数r=0.295，P=0.002，MoCA评分与FSS呈显著性正相关。MoCA评分与FINS和HbA1c呈显著负相关，MoCA评分与FINS 的相关系数 r=-0.417，P=0.000；MoCA 评分与HbA1c的相关系数r=-0.214，P=0.025。

2.3 Logistic回归分析结果 本研究中以MCI为因变量，以年龄，性别，学历，FSS，HbA1c，FINS,F-CP，TG等为自变量，进行Logistic回归分析，最终进入方程的是FSS,HbA1c,TG,年龄，学历，其中FSS回归系数为-0.061（P＜0.05），学历回归系数为-0.841（P＜0.01）可见FSS、学历是MCI保护因素。而HbA1c、TG、年龄是MCI独立危险因素，见表2。

表2 Logistic回归分析最终进入方程的因素

3 讨 论

糖尿病是阿尔茨海默病的独立危险因素，血糖升高即使在没有糖尿病的正常成人中也是一个高危因素[5]。2型糖尿病患阿尔茨海默病的风险是正常成人的两倍[6]。2型糖尿病认知功能障碍发病机制十分复杂，目前尚未明确。

生长抑素（somatostatin，SS）是一种广泛分布于中枢神经系统和外周组织的环状多肽。能有效地调节多种激素和神经递质的释放、抑制细胞增殖、参与认知、痛觉、行为等诸多功能的调节。中枢神经元分泌的SS会产生各种行为和生理学影响,使睡眠模式、食物消耗、运动机能、记忆等过程发生改变。SS能影响认知功能,能直接活化海马部位的突触功能,并增强记忆功能[7]。海马生长抑素活动通路在记忆，认知以及情感中有非常重要的作用[8]，生长抑素水平降低将会导致AD患者和老年人记忆减退[9]。发现糖尿病引起大鼠学习记忆功能障碍和SS下降；SS下降与学习记忆功能障碍有关[10]。

血糖水平的控制依赖于胰岛A细胞（分泌胰高血糖素），B细胞（分泌胰岛素），D细胞（分泌生长抑素）共同调节。胰高血糖素刺激B细胞分泌胰岛素，而生长抑素可同时抑制A细胞和B细胞，从而使胰高血糖素和胰岛素水平降低[11]。研究表明脑内Aβ的产生和清除失衡,导致Aβ在脑内沉积,形成老年斑(senile plaques),从而引发一系列的病理反应,如突触功能异常、神经元凋亡、记忆损害等[12]。Aβ主要降解酶是脑啡肽酶和胰岛素降解酶等[13]。生长抑素诱导Aβ降解酶脑啡肽酶的表达，AD患者生长抑素缺乏降低患者脑内Aβ的清除，使Aβ在脑内沉积[14]。AD患者脑内生长抑素表达下降，生长抑素表达与Aβ沉积有密切联系[15]。

对6个健康成年男性分别通过经肱动脉和静脉输注生长抑素，通过钳夹技术测定前臂经胰岛素刺激的葡萄糖的摄取率，发现肱动脉组较静脉组前臂葡萄糖摄取率增加了55%。试想脑内或外周生长抑素水平下降，中枢神经系统内胰岛素对葡萄糖的利用下降，从而导致神经元能量供应的不足，从而导致认知功能的下降[16]。

早在1999年Craft等[22]对AD患者输注150mg/h的奥曲肽后，与输注安慰剂的AD患者相比较，记忆功能有了显著改善。但奥曲肽由于不易跨越血脑屏障，使其在临床的广泛应用受到限制。

近年来，很多研究[17-22]表明，MoCA在评估轻度认知功能障碍方面比MMSE等有更适宜的敏感性与特异性。故本研究还在2型糖尿病MCI组使用MoCA评估患者的认知功能，并根据患者MoCA得分与所观察指标进行线性相关分析。得出T2DM患者MCI组MoCA评分与FSS呈显著性正相关，与FINS、HbA1c呈负相关。

综上所述，血浆生长抑素可能是T2DM合并MCI的一个潜在的保护因素，T2DM患者宜早期发现MCI，便于采取相应的措施防止MCI向AD进展。早期监测空腹血浆生长抑素水平来早期诊断，或使用生长抑素或者生长抑素类似物治疗MCI都是比较新颖和简便的措施。但由于本研究样本量有限，关于2型糖尿病患者生长抑素水平在轻度认知功能障碍的病理过程中所起的作用以及能否用于认知功能障碍的治疗，还有待于更进一步的研究。

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