中国科学院院士高福揭开H7N9感染人的奥秘

本刊记者/刘红伟

近来，H7N9病毒流行扩大的趋势，引起了世界性的关注，各国科学家从溯源开始，一步步地揭示H7N9病毒的本质，并积极致力研究预防治疗的方法。

无论是政府官员、科学家还是普罗大众，都迫不及待地想弄清楚以下问题：该病毒在禽类身上并未引起严重疾病，为何会对人类产生严重的影响？它携带着怎样的谜团，发生了什么样的变异？禽流感会不会人传人？禽流感什么时候会人传人？

带着这些疑问，不久前，本刊记者走进中国科学院微生物研究所，就相关问题对中国科学院院士、中国疾病预防控制中心副主任、中国科学院微生物研究所研究员高福进行了专访。

H7N9，病毒的小把戏

2013年2月开始，一场由新型H7N9禽流感病毒引发的严重疫情在长三角地区暴发。去年3月31日至7月28日期间，全国累计出现134例人感染H7N9禽流感确诊报告，其中45例死亡。然而，进入2014年，H7N9再次“卷土重来”，进攻态势似乎更加猛烈，江苏、浙江等东南沿海省份先后出现H7N9新发病例的报告，短短两个月内，感染的人群数量已超200，高出去年全年的总人数，而发现疫情的地域范围也在扩大。

在这样的尖峰时刻，高福带领他的研究团队，从病毒和蛋白水平深入研究了H7N9的分子结构、功能和受体的综合反应等特性，为H7N9病毒再发研判和新型的流感暴发的防控策略，提供了重要的理论基础。

“我的团队在H7N9禽流感病毒的研究上，主要做了两件事情：第一件是从宏观生态学来解答这次病毒的来源，也就是溯源研究，最后定位了活禽市场；第二件事情，则是从分子水平解答了H7N9这个禽流感病毒能感染人的原因，这是我们一直在做的跨宿主传播机制研究。”

“禽流感是由甲型流感病毒的一种亚型引起的急性传染疾病。它通常只感染鸟类或者被鸟类带毒，少见情况会感染人、猪、马等哺乳动物。” 高福介绍：“在禽流感病毒中，H和N分别代表病毒外膜的血凝素(H)和神经氨酸酶(N)，它们都是糖蛋白，分布在病毒表面，目前可分为16个H亚型(H1～H16)和9个N亚型(N1～N9)，它们之间相互进行数学组合搭配，推测应该有144种搭配结果，H和N的组合方式不同，病毒的毒性和传播速度也会大有不同。”

禽流感病毒由8个基因片段组成：HA（血凝素）、NA（神经氨酸酶）、PB2、PB1、PA、NP、M、NS。病毒侵入人体并完成其生命周期的过程分为三个步骤，就像一个团队协作作战—HA像一把钥匙，突破人身上的宿主限制；NA帮助病毒破坏细胞受体从而使新复制合成的病毒扩散；剩余的6个基因片段协作，完成病毒大量在细胞体内复制的过程。高福饶有兴致地介绍：“我的课题组主要关注HA蛋白，也就是病毒入侵细胞的钥匙，它能够跟细胞表面的受体结合，帮助病毒打开细胞的大门，这种对应关系正如钥匙和锁的关系。我们也同时关注N蛋白，它与药物研发关系密切。”

“每个禽流感病毒里都有八个黑色的片断，这说明每个禽流感病毒是从八个不同的前期病毒转化过来组成的一个新病毒，这是禽流感病毒变异流行的最基本规律。”高福强调，“这种基本知识，公众应有所了解。”

流感病毒不是万能的，它不能进入所有物种的细胞，不同流感病毒感染宿主细胞的特性是不同的，它有各自偏好结合的细胞受体，有的流感病毒只能结合鸡或其他禽类的细胞，有的流感病毒则能入侵人类细胞，也有的流感病毒可以感染人禽两类细胞，其主要原因在于这些流感病毒的受体结合特性不同。流感病毒主要识别两种受体：α-2,3半乳糖苷唾液酸（禽流感病毒受体）和α-2,6半乳糖苷唾液酸（人流感病毒受体）。流感病毒表面血凝素蛋白与受体的相互作用特性决定了病毒感染的宿主范围。

从基因探寻本质

2013年2月，上海和安徽两地出现人感染H7N9禽流感报告后，高福率领中科院北京生命科学研究院、微生物研究所及中国疾病预防控制中心联合应急攻关团队着重关注了此次禽流感暴发事件中最先报道的这两个毒株，探索H7N9禽流感病毒感染人的奥秘。

按照传统经验，一般的禽流感病毒，不管在禽类中是低致病病毒还是高致病病毒，都较难感染到人，一般经过人的呼吸道即被阻止，但实际情况却是H7N9成功打破了这种屏障，从而威胁到人类的生命安全。

究其原因，H7N9其实是一种“基因重配的新病毒”。高福告诉记者：“H7N9病毒是禽流感病毒中的一个亚型。但与之前在禽类身上发现的H7N9相比，这次在人身上发现的H7N9的基因序列已经发生了变化。研究表明，该病毒的两个基因片段来自鸟类H7N9病毒，另外六个基因片段来源于H9N2病毒。”

“病毒发生了重配”高福说，重配是流感病毒几率较高的一种变化方式。病毒重配在自然界不断产生，不同病毒通过各自宿主的接触，彼此交换基因片段。高福认为，“H7N9病毒基因重配很有可能发生在长三角地区：亚欧大陆迁徙的野鸟（携带病毒）在自然迁徙过程中经由东亚地区和中国长三角地区的鸭群、鸡群携带的禽流感病毒进行基因重配而产生。”

另外，重配通常发生在两个病毒同时感染一个宿主的时候，它们进入了同一个细胞。“这种情况不会必然发生重配，但会导致这种可能”。高福强调，“在重配过程中，两个病毒应该同属一个型，比如说都属于禽流感病毒；同属于一个型病毒重配的几率高。”

高福认为，病毒自身基因变异，尤其是N9基因片段5个连续氨基酸缺失，可能是导致新型H7N9型禽流感病毒感染人的原因。此外，由于种属屏障，H7N9禽流感病毒只在偶然的情况可以感染人。

“通常情况下，禽流感病毒不容易深入到人的下呼吸道，而只有当病毒达到一定数量时，才有可能到达下呼吸道，引起严重的肺部感染，这也是禽流感病毒发病率低，而致死率如此之高的原因。”高福说。

对于有8个基因片段的禽流感病毒来说，病毒重组有多种形式。高福用了一个形象的比喻—两张桌子拆了之后组装成一张—“可能你用了其中一张桌子的四个桌腿，也可能只用一个；再和另一张桌子的零件组装，但最终还是一个桌子的形状”。

也就是说，重配后的H7N9保留了它的外部形态，也就是病毒表面的血凝素H和神经氨酸酶N。而内部的6个基因片段全部来源于H9N2。“这是一个巨大的变化。”在高福看来，即使是一个基因片段发生改变，都有可能让病毒呈现出新的特性。

H7N9病毒尚未获得广泛的“人传人”能力，然而病毒一旦通过基因突变或者进一步重配，获得了偏好结合人体上呼吸道细胞的能力，就很可能进化出能在人际传播的禽流感病毒。也就是说，该病毒一旦发生了突变，不但会获得与人类上呼吸道结合的能力，它的偏好性也会随之发生改变，变得容易感染人类细胞，这就意味着，它能够“人传人”。

遗憾的是，利用现有的科技手段，人类还无法准确预测该病毒何时会发生突变，导致此类型死亡率极高的病毒可以人传人。

“H7N9本质上还是一种禽流感病毒”，高福告诉记者：“因为它更喜欢与拥有和家禽一样的受体的下呼吸道细胞结合。这意味着，H7N9虽然能入侵人类上呼吸道细胞，但只具备了有限的人际传播能力，也即‘有限的人传人’。”

高福认为，必须密切关注H7N9病毒的变异，做好监测检测工作，因为某些突变病毒一旦丧失强结合禽源受体能力，继续保留人源受体的结合能力，就有可能引发流感大流行。

从禽类追溯病毒根源

“高致病性流感病毒溯源和跨种传播机制研究是流感疫情科学预判和科学防控的基础。”自2005年报道青海湖野鸟暴发H5N1禽流感研究以来，高福课题组深入开展流感病毒的系统研究工作，包括病毒溯源、生物信息学分析、流感病毒重要蛋白的功能与结构解析、流感病毒数据库建设等，并不断取得重要进展。

2014年4月，高福等在《柳叶刀》(The Lancet)上发表了一篇有关禽流感研究的综述性文章。文章指出，两个感染人类的新流感病毒H7N9和H10N8具有相似的遗传背景：源自于鸭子的血凝素（H）基因，和源自于野生鸟类的神经氨酸酶（N）基因。人们往往认为禽流感病毒是从野生鸟类传到家禽，然后再感染人体的。然而，绝大多数野生鸟类的流感病毒会在家禽体内死亡，难以对人类造成威胁。

H7N9和H10N8病毒都具有家禽H9N2病毒的元件，而H9N2在中国和东亚地区非常普遍。系统发生学分析显示，不同亚型的禽流感病毒与H9N2发生了内部基因的重配。文章认为，家禽中的H9N2病毒与野生鸟类的禽流感病毒发生重配，使这些禽流感病毒能够适应家禽，成为危害人类健康的潜在因素。家禽（尤其是活禽市场中的家禽），对于新禽流感病毒的出现有关键性的作用。

文章指出，对于源自于野生鸟类的禽流感病毒来说，携带H9N2的家禽相当于一个孵化器。因此杀死携带H9N2的家禽，将是阻止人类被禽流感病毒感染的有效手段。文章特别建议加强对家禽中H9N2病毒的防控，以及加强活禽交易市场的消毒措施。

2014年2月，高福院士受美国《科学》（The Science）杂志之邀，发表了题为《Influenza and the Live Poultry Trade》的社论，针对禽流感，以及与其相关的家禽市场管理进行了论述，指出近期在我国导致人感染的新型H7N9流感病毒与同一时期存在于活禽市场上的H7N9禽流感病毒高度同源，科学研究证明了活禽市场与流感传播之间的关联，关闭活禽市场势在必行。

高福表示，“H7N9禽流感的防控重点在活禽市场，目前，活禽市场‘管理跟不上，执行力跟不上’是中国面临的主要问题。”

H7N9禽流感病毒“既不适应鸡(禽)，也不适应人”，是一种非常脆弱的病毒，一般日常使用的消毒、杀毒工具就可以灭除。因此，管控好活禽市场即能有效防止H7N9禽流感病毒的传播与蔓延。通过对活禽市场进行联防联控，也希望借机改变中国人“吃活禽”的生活习惯，实现禽类肉食产品“集中宰杀，冰鲜上市”。

高福强调，H7N9是一种在家禽中具有低致病性禽流感病毒，研究显示此次暴发的H7N9禽流感病毒具备有限的人际传播能力，目前还没有出现人传人，“科学研究的结论是，(将来)如果有，也是有限的、不连续的人传人”。

禽流感防治需“三管齐下”

“天花，2003年的SARS，目前的禽流感，都是由病原微生物所引起的。近一百年来，人类在征服病原微生物的征途上付出了艰辛的努力，也取得了很辉煌的成就。”高福告诉记者：“人类确实通过免疫、接种疫苗等方式彻底消灭了某些病毒，比如曾造成人类重大疫情的天花和造成畜牧业重大损失的牛瘟，但并不是每一种病毒都能彻底消灭，以全世界发现的第一种动物类病毒—口蹄疫为例，它的变异型很强，到现在人类也无法根除，西方国家对抗口蹄疫的办法就是扑杀被感染动物。”

高福认为，H7N9禽流感病毒同样是

上图为高福院士在实验室（梁莹菲 摄）难以根除的变异性较强的动物类病毒，它目前被证实的传播机制只有从禽类到人类这唯一途径，并未像猪流感病毒H1N1一样可以脱离猪，在人与人之间传播。“所以从理想主义的角度来说，只要将宿主消灭掉，病毒便无处藏身，人感染的可能性大大降低。”

但是现实中这一措施落实起来难度较大，所以现在的措施是关闭活禽市场或休市消毒。目前在某些养鸡场若发现高致命性禽流感病毒H5N1，也会进行扑杀，但更多时候还是采取给鸡注射疫苗的方法，这显然不是上策，最佳方法还是扑杀被感染动物。”

因此，他建议，“在H7N9禽流感病毒被消灭以前，提高自我防范意识，不接触活禽，就是远离了禽流感病毒。长远说来，我们国人也要思考改变生活习惯，应该大力发展集约化规模化养鸡业，对家禽进行集中宰杀和冰鲜上市是较为安全可靠的方法。”

高福认为：“当前的H7N9禽流感病毒，无疑是对人类的又一个大的考验。我们只有在科学化管理、病原微生物学基础研究和禽流感科学普及等方面‘三管齐下’，才能有效防治禽流感。”

第一管是要加强防控（治）措施。这既是一个科学问题又是一个技术问题，同时还是一个管理问题。“没有科学化管理的介入是不行的；在传染病原微生物控制方面，很多时候利用隔离的措施。”他举例说，“2003年的SARS，我们意识到它就是传染病，一系列的隔离措施跟上，马上传染病就控制住了。”

第二管是要加强科普教育。把禽流感的科学普及工作做好，要做好科学普及工作，普及科学知识，弘扬科学精神，提高公众对禽流感的知晓率和普及率。这既要解决心理问题又要解决管理问题，同时又涉及政治、经济问题。

第三管是要加强病原微生物学的基础研究和国际合作。这方面需要把基础研究搞好，提高中国科学家的声誉，提高国际社会对中国的认可度。高福认为，“禽流感不仅仅是一个健康问题，也是一个外交问题、政治问题，这就需要我国科学家在开展病原微生物学的研究时，注重和各国科学家的合作，共同攻克这一科学难题”。

高福最后强调：“随着秋冬流感高发季节的到来，不仅是H7N9病毒，其他流感病毒也进入了活跃期。公众应增强自我防护意识，提高身体免疫力，增强抗病毒能力。”