守望乙型肝炎病毒研究的春天——记复旦大学生物医学研究院谢幼华研究员

本刊记者 廖潇莎

专家简介：

谢幼华，1969年2月生，博士。复旦大学上海医学院教授，生物医学研究院研究员，博士生导师。教育部/卫生部医学分子病毒学重点实验室常务副主任、肝炎病毒感染与致病机理研究组组长。中华医学会上海医学会医学病毒学分会副主委；上海微生物学会理事。长期从事乙肝病毒感染与致病机理及肝细胞功能基因组研究，自建立实验室以来，围绕领域内多个关键科学问题，从病毒和细胞相互作用机制的探索，再到整体动物水平的体内验证，开展了多项深入系统的工作，获得了一些重要进展。在包括肝脏病学权威刊物Hepatology和病毒学权威刊物J Virol等学术刊物上发表论文近50篇，获得发明专利授权2项。

提起乙肝，大多数人并不感觉陌生。这种由乙型肝炎病毒感染机体后引起的疾病在我国有1.1亿名感染者。在我国的流行病学调查中，乙肝始终盘踞在榜单的前列。

2001年，曾在德国、美国学习和工作的谢幼华回国，继续从事自己最熟悉的乙型肝炎病毒的研究。谈起回国的原因时，他说得很简单：一是祖国正日益发展、强大，回国发展大有可为；二是中国作为乙肝的高发区，临床标本多，研究成果产生的社会价值也更大。基于以上两个原因，谢幼华选择回国，为祖国的乙肝病毒研究尽一份力。

一向直爽、谦逊的谢幼华，回国多年来一直尽职尽责地承担着自己的工作，低调务实，从不张扬。对于他来说，他所做的工作只是乙肝病毒各方面研究中的一部分，他所期待的不是科研上的“一枝独秀”，而是整个乙肝病毒研究领域的“百花齐放”。让更多人了解乙肝病毒，参与到乙肝病毒的研究中，让更多基础研究成果造福于患者，这是他最希望看到的事。

兴趣指引研究之路

1991年，谢幼华毕业于复旦大学生物工程系遗传与遗传工程专业，继而考入中科院上海生物化学研究所分子生物学专业，师从汪垣教授。作为我国早期病毒学领域的主要学者之一，汪垣教授曾经在相对落后的实验条件下，产出过乙肝病毒研究的世界性成果。师从恩师，谢幼华开始对乙肝病毒的研究产生了浓厚的兴趣。

1995年，在导师的推荐下，谢幼华来到了慕尼黑，成为了中科院与德国马克斯普朗克生物化学研究所的联合培养博士生，师从德国导师Peter Hans Hofschneider教授。1997年，谢幼华又赴美国Roswell Park Cancer Institute在K. Gross博士实验室担任研究助理，攻读博士后，在此期间主要研究肾素基因的表达调控及其在原发性高血压疾病中的作用。然而两年后，他又回到了乙肝病毒的研究，因为他发现自己还是对于乙肝病毒最感兴趣。

2000年，谢幼华到德国MondoGen生物技术公司任项目研究员，研发基于乙肝病毒的肝脏特异的基因输送载体及辅助细胞系等技术体系。此时，他心中对于科研的方向愈加清晰，而同时他身后的祖国也发生着日新月异的变化。

谢幼华犹记得初到德国之时，其发达程度，对于一直生活在中国最为发达的城市——上海的他来说，依旧是超乎想象的。然而当时间的车轮行至新世纪，这种差距已经越来越小了。彼时，中国的发展已经成为全世界最为瞩目的事情，越来越多的科技人才纷纷回国，谢幼华此时也开始考虑回国的事宜。

“我国是乙肝的重灾区，而在西方这种疾病的发生率相对不高，在国外只能做一些基础性的研究工作，而在国内，不但有丰富的乙肝病毒样本，而且有很好的支持政策。”基于这样的考虑，2001年，谢幼华正式回国发展，担任中科院上海生物化学与细胞生物学研究所副研究员。

2004年，谢幼华担任中科院生物化学与细胞生物学研究所研究组长，负责乙肝病毒感染与致病机理及肝细胞功能基因组实验室。2007年，实验室整体调入复旦大学上海医学院教育部、卫生部医学分子病毒学重点实验室和生物医学研究院。

自此，谢幼华在乙肝病毒的研究道路上开始走向更深入、更接近临床实践的领域。

承担社会责任 研究乙肝新药

虽然身为基础研究科学家，但谢幼华坦言，在中国，由于医药企业的研发体系发展尚不完善成熟，本应在企业中完成的很多研发工作，目前多还是由高校和科研院所完成。如今，谢幼华和他的课题组便承担着一项国家重大科技专项“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”课题的研究。在这一课题中，谢幼华和其课题组承担起了抗乙肝病毒感染的新药研究工作。

在中国，这一课题的研究具有着十分重要的现实意义。根据目前大规模血清流行病学调查显示，我国乙肝表面抗原（Hepatitis B surface antigen，HBsAg）携带率约为7%，即约有1.1亿乙肝病毒慢性携带者，占世界表面抗原携带者总人数约1/3。乙肝病毒感染是我国最为严重的公共卫生问题之一。

目前，亟待解决的关键问题是慢性乙肝患者的治疗和治愈。现有的慢性乙肝治疗方法比较有限，并且现有药物多为国外制药公司研发生产，缺少国内原创性的研发。国内外在治疗乙肝病毒感染研究中，认为乙肝病毒的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因。因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。目前临床抗乙肝药物主要分为干扰素类和核苷（酸）类似物类，但两种药物各有其缺点。为了更有效地治疗慢性乙肝，减少耐药性，需要开发更多针对乙肝病毒生活史中其他靶标的新型抗病毒药物。谢幼华和其课题组展开的研究便围绕于此。

经过课题组和合作者的努力，他们建立了可被乙肝病毒感染的树鼩原代肝细胞培养体系，在此模型中证明结合乙肝病毒前表面抗原区1（preS1）的短肽能有效抑制乙肝病毒的感染；建立了用于检测preS1与短肽相互作用（亲和力）的模型和检测体系；完成对短肽结合preS1亲和力的优化，获得了亲和力和稳定性更高的短肽序列，并申请了专利；初步完成了小鼠毒性试验，未观察到短肽的毒性；同时，构建了乙肝病毒领域急需的能够高效复制的重组乙肝病毒载体系统，为研究乙肝病毒入侵细胞和抑制乙肝病毒感染细胞提供了极有价值的工具。这些研究进展显示了短肽具有成为抗乙肝病毒感染新药的可喜前景；通过后续进一步研发和推进产业化，最终应用于临床，将对实现重大专项降低乙型肝炎的发病率和病死率的目标有直接的重要贡献。

课题组完成的成果，陈述起来容易，但背后却是每个人努力探索产生的珍贵成果。谢幼华说，获得国家的研究经费支持固然高兴，但同时身上也有了压力与责任。“做药物研究的人都知道，往往可能做了1000个先导药物只有一两个成功的。国家投入了这么多资金，都是纳税人的钱，我们必须慎重对待，实事求是，全力以赴争取做到最好。”谢幼华说：“目前这个药物还在临床前的阶段，我们希望能够在‘十二五’期间结束临床前实验，‘十三五’时进入临床阶段。”

平淡真实，踏实务实，谢幼华和他的课题组以点滴的积累前行着。

百花齐放才是春

除国家重大科技专项外，谢幼华课题组还先后承担过国家重点基础研究发展计划（973）、国家高技术研究发展计划（863）、国家自然科学基金面上和青年项目。他们的工作逐渐引起人们的关注，但每当人们问起谢幼华，课题组有哪些优势得以承担这些重要项目时，他总是谦虚地说：“其实就像人与人之间需要有不同的个性一样，课题组之间也有着自己的独特性。我们谈不上比别人有多大的优势，而应该说是各有特点，彼此间互相协作的关系。”

在实际工作中，谢幼华课题组也的确是如他所说的一样与各个课题组进行着积极地交流。他们的合作者既有从事基础研究的，如中科院武汉病毒所，中科院上海有机化学研究所，中科院生物物理研究所；也有多家临床医院，如复旦大学华山医院和中山医院，以及上海交通大学瑞金医院；从实验室到临床团队，谢幼华课题组与其他课题组密切联系，及时交流沟通最新取得的成果。

对此，谢幼华说：“实验室研究只是课题中的一部分，我们的目标是把基础研究成果转化到临床上去，仅仅是这一步就需要很多人去协作完成。目前我国在肝炎病毒的研究领域已经有了不少先进的实验室，我们之间也或多或少一直在积极协作。对一个国家来讲，越来越多的高水平实验室出现，成为一个大的团队，这才是发展的长久之计。”

如今，谢幼华不仅是课题组的带头人，同时还是一名教师。研究生作为科学研究的主力军，其教学培养的问题一直以来也是人们讨论的焦点。谢幼华对于研究生的教育有着自己的看法，他认为学生若想从事科学研究需要具备三个条件：“首先要了解，搞科学研究，大多数时候是枯燥和辛苦的，因此如果不感兴趣是很难坚持下去的。其次要有比较合乎逻辑的思考。一个优秀的学者要兼具艺术家的跳跃式思维和科学家的严谨逻辑思维。有跳跃思维才有灵感，足够严谨才能将灵感落实到具体实施上。同时还希望学生的知识面相对来说更广一些。我们的医学分子病毒学重点实验室虽然以乙肝、艾滋病与结核病的研究为主，但在授课时我们尽可能多地将各种微生物以及其它生命科学进展的知识都讲一些，因为以后在研究中，也许不知道什么时候就会用到这些知识，如果没有接触过就难以想到尝试新的方法。”

同时身兼课题组负责人与教师的职责，谢幼华在人们的眼中是忙碌的。然而对于他来说，这些工作却并不如外人所想得那么繁重。与许多人“追求卓越”的观点不同，谢幼华并不主张给自己设定很高的目标，“站在顶尖的人毕竟是少数，那是天赋、后天努力加些许运气的综合结果”。他常常对自己的学生说：“我们只需要在工作的时间，尽可能地提高效率，把所做的事力求做到完美就好。”有时候在实验中预见了一个激动人心的结果时，谢幼华也会加班加点地做出来，他说那是出于兴趣使然。在日常工作中，他并不主张无节制的加班。

在谢幼华看来，科研应该是快乐的，能够使研究者的兴趣与热情得到最大的释放；科研应该是有价值的，能够使成果产生有益于人类和自然界的效用。科研对于谢幼华来说就是如此自然、简单的一件事。在科学的花园里，他默默耕耘着，做一朵盛放的小花，为百花齐放的科学春天增添一抹色彩。