原发性视网膜色素变性患者血清脂蛋白含量的变化△

李孟达 何婷 孙晓伟 殷晓贝 李根林

原发性视网膜色素变性(primary retinitis pigmentosa，PRP)为遗传性视网膜营养障碍疾病，是退行性眼底病中最常见的不可逆性致盲性疾病。研究表明［1-3］，视网膜色素变性(retinitis pigmentosa，RP)与多不饱和脂肪酸含量异常和不同脂质代谢紊乱有关。已有研究证实，载脂蛋白和脂蛋白在维持视网膜正常功能中发挥重要作用［4-7］，但其与PRP的关系报道较少。高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)是高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)的组成部分，低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)的组成部分，由于技术限制，目前多检测HDL-C和LDL-C来反映 HDL和LDL的水平。本研究回顾性分析了165例PRP患者血清载脂蛋白A-I(apolipoprotein A-I，APO A-I)、载脂蛋白 B(apo-lipoprotein B，APO B)、HDL-C、LDL-C 的含量，并对不同血脂蛋白的变化情况进行了分析，为探讨血脂与PRP关系提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以2011年11月至2012年9月于首都医科大学附属北京同仁医院眼科就诊的165例PRP患者为研究对象，其中男111例，年龄(32.13±14.38)岁;女 54 例，年龄(42.20±12.18)岁。

1.2 纳入标准 (1)双眼受累;(2)有夜盲史;(3)典型眼底骨细胞样或不规则的色素沉着、视网膜血管缩窄及视盘颜色蜡黄和变淡，晶状体后囊膜下混浊;(4)视野缩窄或环形暗点等特征性改变和(或)暗适应曲线阈值升高或杆体相缺乏;(5)全视野视网膜电图异常或无波。

1.3 排除标准 (1)结晶样视网膜变性;(2)单侧性RP;(3)象限性RP;(4)中心性或旁中心性 RP;(5)白点状视网膜变性;(6)以综合征形式出现的RP;(7)继发性RP及各种陈旧性脉络膜视网膜病变。

1.4 研究方法 所有入选对象均于第2天清晨空腹8～12 h后，以坐位经肘静脉采血3 mL，分离血浆后保存待测。使用美国贝克曼库尔特生化分析仪，以免疫投射比浊法测定 APO A-I、APO B，以化学修饰法测定HDL-C、LDL-C。所有测定均由检验科固定专业人员检测。所有入选患者均签署知情同意书。

2 结果

研究发现，165例PRP患者中，2种脂蛋白胆固醇和2种载脂蛋白的变化情况有所不同。

2.1 PRP患者血清载脂蛋白和脂蛋白胆固醇含量参照《中国成人血脂异常防治指南》(2007)中的成年人的正常值标准，以医院检验科同期提供的标准值范围为依据，检测发现:165例PRP患者血清APO A-I含量为(1.23±0.26)g·L－1(正常值为1.20～1.76 g·L－1)，血清 APO B 含量为(1.02±0.57)g·L－1(正常值为 0.45～ 1.30 g·L－1)，血清HDL-C 含量为(1.23±0.28)mmol·L－1(正常值为1.04～1.60 mmol·L－1)，血清 LDL-C 含量为(2.69±0.78)mmol·L－1(正常值为2.50～3.37 mmol·L－1)。165例PRP患者中，96例(58.18%)患者血清APO A-I含量异常，20例(12.12%)患者血清 APO B含量异常，46例(27.88%)患者血清 HDL-C含量异常，93例(56.36%)患者血清LDL-C含量异常。

2.2 PRP患者血脂含量的异常变化情况 APO A-I血清含量异常的96例PRP患者中，89例(53.94%)患者APO A-I含量低于正常值下限，7例(4.24%)患者APO A-I含量高于正常值上限;在APO B血清含量异常的20例PRP患者中，其APO B含量均高于正常值上限;在HDL-C血清含量异常的46例PRP患者中，31例(18.79%)患者HDL-C含量低于正常值下限，15例(9.09%)患者 HDL-C含量高于正常值上限;在LDL-C血清含量异常的93例 PRP患者中，65例(39.39%)患者 LDL-C含量低于正常值下限，28例(16.97%)患者LDL-C含量高于正常值上限(图1)。

2.3 PRP患者血清载脂蛋白与脂蛋白、胆固醇含量变化差异情况 分析可见，除了部分患者体内出现高脂蛋白系统和低脂蛋白系统含量同时升高或同时降低现象外，更多表现为脂蛋白、胆固醇和载脂蛋白含量变化的分离。对165例PRP患者进行分析，在高脂蛋白系统APO A-I/HDL-C组中，除两者均正常55 例(33.33%)、两者均升高 5 例(3.03%)、两者均下降26例(15.76%)、APO A-I下降而HDL-C上升1例(0.60%)、APO A-I上升而 HDL-C 正常 2例(1.2%)、APO A-I正常而HDL-C上升9例(5.45%)、APO A-I正常而HDL-C下降5例(3.03%)之外，主要表现为APO A-I下降而HDL-C正常62例(37.58%);在低脂蛋白系统APO B/LDL-C组中，除两者均正常65 例(39.34%)、均上升6 例(3.64%)、APO B 上升而LDL-C正常7例(4.24%)、APO B上升而LDL-C正常7例(4.24%)、APO B正常而 LDL-C上升 22例(13.33%)之外，主要表现为APO B正常而LDL-C下降58例(35.15%)。

Figure 1 Scatter plot of serum lipoprotein distribution in PRP patients.The two red lines represented the maximum level and minimum level respectively.A:APO A-I;B:APO B;C:HDL-C;D:LDL-C PRP患者血清脂蛋白胆固醇、载脂蛋白含量分布散点图。两条红线分别代表正常值范围的上限和下限。A:APO A-I;B:APO B;C:HDL-C;D:LDL-C

3 讨论

3.1 血清载脂蛋白与 RP形成的可能关系 APO A-I是HDL的重要组成部分，占HDL总蛋白质量的65%～70%，主要在肝脏合成，通过血液转运到包括眼在内的各个组织。研究发现［6］:APO A-I可维持HDL结构稳定，参与将胆固醇逆向转运至肝脏进行代谢的过程;此外，APO A-I还具有抗炎、抑制活性氧生成、抑制氧化低密度脂蛋白和过氧化氢介导的氧化损伤过程、提高细胞的抗氧化应激能力等作用［8］。Li等［9］发现人视网膜色素上皮细胞内有APO A-I mRNA表达，提示视网膜有自身合成APO A-I的能力。

APO B是LDL的重要组成部分，占LDL总蛋白含量的95%以上，主要在肝脏合成。APO B的主要作用是识别 LDL受体，配合 LDL进行物质转运［7］，利于组织细胞摄取血脂类物质。Li等［10］研究表明，RPE可自身合成APO B，并参与组装LDL。

关于载脂蛋白与 RP的关系，目前文献报道少见。有研究发现了 APO B［11］和 APO E［12］基因突变可能与RP发病有关，但关于载脂蛋白血清含量变化与RP，特别是与PRP发病关系的报道较少。

本研究发现，在 PRP患者体内，58.18%患者的血清APO A-I含量异常，且53.94%患者血清 APO A-I含量低于正常下限值;12.12%患者的血清APO B含量异常，且均高于正常上限值。Deguchi等［13］和Romero-Aroca等［14］认为血清 APO B/APO A-I比值升高是引起糖尿病视网膜病变的危险因素。Buch等［15］认为低含量的血清 APO B(＜100 mg·L－1)可能与年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)早期发病有关，而高含量的血清APO A-I(＞150 mg·L－1)可能与 AMD晚期形成有关。本研究发现部分PRP患者(≥12.12%)APO B/APO A-I比值明显升高，其与 PRP形成的内在关系值得关注。但部分PRP患者的APO B血清含量高于上限和半数以上PRP患者的APO A-I血清含量低于正常现象，与已见报道明显不同，此是否提示RP与AMD或糖尿病视网膜病变具有不同的发病机理和过程，值得进一步研究。

3.2 RP形成过程中血清脂蛋白变化特点 HDL主要在肝脏合成，其作用是将外周组织中的胆固醇逆向运送至肝脏进行代谢，防止动脉粥样硬化的形成。LDL由在肝脏内合成的极低密度脂蛋白进入体循环后转化而来。LDL组成中，20%为蛋白质组分，80%为脂质组分［16］，其主要作用是转运内源性胆固醇至肝外组织。

研究发现，LDL是向视网膜运输脂质和其他脂溶性物质的重要载体［4，17-18］。血清中的 LDL可以直接穿过Bruch膜，与视网膜色素上皮细胞受体结合后为视网膜供应脂质等营养物质［4］。虽然 HDL不能直接进入视网膜，但其是运送叶黄素和玉米黄素的主要载体［5］，通过HDL方式运载的叶黄素和玉米黄素可通过特定途径进入视网膜，形成包括黄斑色素在内的视网膜色素。目前研究发现［9-10］，视网膜自身可合成HDL和LDL，但其具体机制尚不清楚。

研究发现，血清LDL含量升高可能与AMD形成有关［19-20］，提示血清脂蛋白含量异常与一些视网膜疾病的发生可能有关。但迄今为止，尚未见血清脂蛋白结构或含量变化与RP发病关系的报道。

本研究发现，165例 PRP患者中，56.36%患者血清LDL-C含量异常，且39.39%患者血清 LDL-C下降，间接提示部分PRP患者体内脂质和脂溶性物质的运输调节可能发生变化。27.88%患者血清HDL-C含量异常，且18.79%患者的 HDL-C含量低于正常值下限，9.09%患者的HDL-C含量高于正常值上限，提示除了参与色素运输之外，HDL可能具有其他与视网膜组织代谢相关的作用，但关于LDL和HDL与PRP发病的内在关系尚有待临床大样本观察和实验研究加以证实。

3.3 PRP患者血清脂蛋白胆固醇和载脂蛋白含量差异变化的意义 目前，有关脂蛋白胆固醇和载脂蛋白系统分离与疾病发病的病理机制的报道较少。根据《中国成人血脂异常防治指南》定义:正常情况下，载脂蛋白可以反映脂蛋白的含量，并与脂蛋白胆固醇含量呈明显正相关，但在病理情况下，脂蛋白的亚组分及成分会发生变化，出现载脂蛋白和脂蛋白胆固醇变化的分离情况［21］。本研究对载脂蛋白和脂蛋白胆固醇的变化差异情况分析发现，在高脂系统中，37.58%的PRP患者出现了APO A-I含量下降而HDL-C含量正常的现象;而在低脂系统中，35.15%的PRP患者出现了APO B正常而LDL-C下降的现象。尽管本研究纳入的165例资料尚不能得出明确的结论，但脂蛋白胆固醇和载脂蛋白含量变化分离现象对PRP发病的可能影响值得进一步研究。

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