螺甲螨酯合成工艺改进研究

刘宇+赵东江+杨彬+毛春晖

1 前言

螺甲螨酯（spiromesifen） 是由拜耳公司开发的螺环季酮酸（具有环状酮-烯结构的氧代丁内酯）类杀虫、杀螨剂。其作用机理独特， 通过抑制螨害体内的脂肪合成， 破坏螨虫的能量代谢活动， 最终杀死螨害。具有广谱、持效期长、毒性低、无交互抗性等特点， 广泛应用于害虫、害螨的防治。螺甲螨酯的合成工艺路线比较单一， 国内外目前一般都采取以环戊酮和氰化钠为起始原料制备中间体1-羟基环戊基甲酸乙酯（3）， 再与2，4，6-三甲基苯乙酰氯经缩合、环合得到3-（2，4，6-三甲基苯基）-2-氧代-1-氧杂螺[4，5]-癸-3-烯-4-醇（5）， 该杂螺化合物再与3，3-二甲基丁酰氯反应得到螺甲螨酯原药（6）， 合成路线如下。

陈康等对文献的合成方法进行了研究， 发现存在较多问题： 1） 报道方法合成化合物1 时环戊酮转化率较低； 2） 报道由化合物1 经水解、酯化制备化合物3， 2 步合成收率不到76%； 3） 文献为保证化合物3 转化完全， 2，4，6-三甲基苯乙酰氯过量25%， 过量的酰氯后期形成2，4，6-三甲基苯乙酸， 影响化合物5 的含量； 4） 化合物5 合成过程中以氢氧化钠作为环合剂， 反应体系中的水易导致化合物4 分解， 影响收率； 5） 文献合成螺甲螨酯原药的反应条件易导致化合物5 转化为酮式结构， 造成原药含量及收率低。陈康等对存在的问题进行了优化： 1） 化合物1 合成过程中， 通过控制反应温度、反应pH 值， 使得环戊酮的转化率达100%； 2） 通过醇解法， 化合物1 经一步反应得到化合物3， 收率提高了10%； 3） 化合物4 合成过程中， 通过DMAP 的使用， 有效地降低了2，4，6-三甲基苯乙酰氯的用量， 由之前的过量25%降低到过量10%； 4） 化合物5 合成过程中采取甲醇钠作为环合剂， 避免了酯水解， 提高了中间体含量及收率； 5） 原药合成过程中， 通过改变反应温度、3，3-二甲基丁酰氯加料方式， 有效避免了酮式结构的产生， 提高了原药品质。

笔者对陈康等合成方法加以深入研究， 发现仍

存在一些问题： 1） 醇解法合成化合物3， 所用溶剂为饱和氯化氢的无水乙醇溶液， 该溶液不便于保存及使用， 且极易吸潮， 吸潮后严重影响化合物3的合成； 2） 化合物4 的合成反应时间及后处理时间过长， 影响产能； 3） 化合物4 合成过程中，2，4，6-三甲基苯乙酰氯过量10%， 过量的酰氯后期形成2，4，6-三甲基苯乙酸混于化合物5 中， 乙醇结晶除杂过程造成化合物5 损失； 4） 以石油醚作为原药结晶溶剂， 因其较易挥发， 损失较大， 导致生产成本增加。针对上述问题， 笔者通过研究，对螺甲螨酯的合成工艺加以改进。

2 实验部分

2.1 仪器与试剂

仪器LC20AT 高压液相色谱仪（日本岛津公司）、Varian INOVA-300 核磁共振波谱仪（氘代氯仿为溶剂， 四甲基硅烷为内标）、HP 5890 SerisⅡ气相色谱仪（美国HP 公司）。

试剂： 环戊酮、一水硫酸氢钠、氰化钠、饱和无水乙醇氯化氢溶液、甲苯、无水乙醇、2，4，6-三甲基苯乙酰氯、甲醇钠、N，N-二甲基乙酰胺、3，3-二甲基丁酰氯、三乙胺、盐酸（均为AR）。

2.2 实验步骤

2.2.1 1-羟基环戊基腈（1） 的合成

向反应瓶中加入26.0 g （0.3 mol， 97%） 环戊酮， 于10～20℃， 搅拌条件下， 1 h 滴加氰化钠溶液（20.1g 氰化钠， 0.39 mol， 95%， 溶于90 mL 水中）， 滴加完毕体系呈碱性。随后于2 h 滴加硫酸氢钠溶液（55.1 g 硫酸氢钠， 0.393 mol， 98.5%， 溶于120 mL 水中）， 滴加过程放热， 注意控温。滴加完毕， 10～20℃间保温反应2 h， 反应毕， 静置分层得41.3 g 浅黄色油状液体， 静置待用。

2.2.2 1-羟基环戊基甲酸（2） 的合成

向反应瓶中加入41.3 g 化合物1 和60.8 g （0.6mol， 36%） 盐酸， 开动搅拌， 混合均匀后升温至50℃， 在50±5℃保温反应6 h 后， 直接用于下一步反应。

2.2.3 1-羟基环戊基甲酸乙酯（3） 的合成

向已经装有化合物2 反应液的反应瓶中加入150 mL 甲苯， 开动搅拌， 升温回流分水。待水份分尽， 降低体系温度到50℃左右， 加入13.8 g 无水乙醇和0.6 g 对甲基苯磺酸， 开动搅拌继续回流分水。2 h 后再加入13.8 g 无水乙醇， 再回流分水2 h。反应完毕， 降至室温， 加入40 mL 水洗去氯化铵， 甲苯层脱尽溶剂得到40.1 g 化合物3， 含量97.0 % （GC）， 3 步收率82.0 % （以环戊酮计）。

2.2.4 1-（2-（2，4，6-三甲基苯基）-乙酰氧基）-环戊基甲酸乙酯（4）的合成

向反应瓶中加入40.1 g （0.246 mol， 97.0% ）化合物3 和0.5 g （4.3 mmol） DMAP， 开启搅拌，室温0.5 h 滴加44.5 g （0.224 mol， 99%） 2，4，6-三甲基苯乙酰氯， 滴加完毕， 加热至100℃保温反应2 h。反应完毕降至80℃左右， 控制负压在0.1 MPa，蒸出过量的化合物3 （可套用于下一批次）， 得到化合物4， 静置待用。

2.2.5 3-（2，4，6-三甲基苯基）-2-氧代-1-氧杂螺[4，5]-癸-3-烯-4-醇（5） 的合成

向反应瓶中加入157 mL N，N-二甲基乙酰胺、24.7 g （0.448 mol， 98%） 甲醇钠， 控制体系真空负压在0.04 MPa 左右， 开启搅拌升温至50～55℃，在3～4 h 滴加与67 mL N，N-二甲基乙酰胺混溶的化合物4， 边滴加边蒸出低沸物。滴毕保持体系真空度再反应2 h， 2 h 后加大真空度到0.1 MPa， 控制温度在90℃以下， 回收N，N-二甲基乙酰胺。回收完毕， 向瓶中加入164 g （0.45 mol， 10%） 稀盐酸酸化， 之后抽滤， 滤饼用100 mL溶剂淋洗得粗品，粗品用150 mL 甲苯回流洗涤0.5 h， 之后降至室温过滤， 烘干得50.3 g 化合物5， 含量98.2% （HPLC），收率81.1% （以2，4，6-三甲基苯乙酰氯计）。endprint

2.2.6 3-（2，4，6-三甲基苯基）-2-氧代-l-氧杂螺[4，5]-癸-3-烯-4-基-3，3-二甲基丁酸酯（6）的合成

向反应瓶中加入50.3 g （0.1816 mol， 98.2%）化合物5、22.2 g （ 0.2179 mol， 99%） 三乙胺和363 mL 甲苯， 开动搅拌， 控制体系温度在0±2℃，于5～6 h 内滴加28.4 g （0.208 8 mol， 99%） 3，3-二甲基丁酰氯， 滴毕， 在0±2℃保温反应1 h。反应结束， 加入100×2 mL 水洗除三乙胺盐酸盐， 甲苯层脱尽甲苯， 残余物用300 mL 乙醇水溶液（65%）结晶， 冷冻到0℃抽滤、烘干得到62.3 g 类白色粉末状固体化合物6， 含量98.4% （HPLC） ， 收率91.2%。

3 结果与讨论

3.1醇解法存在饱和氯化氢无水乙醇溶液易吸潮、使用不便、回收溶剂不能套用等问题， 采取以化合物1 为原料， 经盐酸酸解、对甲基苯磺酸催化酯化制备化合物3 的方法， 小试收率略低3%，但避免了上述问题， 使得生产更便于操作， 成本更低。

3.2化合物4 的合成过程中， 采取无溶剂法，增加了反应物料浓度， 大大缩短了反应时间， 由之前的9 h 缩短到2 h， 同时也提高了设备的利用率，增加产能。

3.3化合物4 合成过程中， 原工艺采取2，4，6-

三甲基苯乙酰氯过量的方法， 该法由于过量的酰氯

转化为酸， 影响了化合物5 的品质。笔者采用化合

物3 过量的方法， 反应完毕蒸出沸点较低的化合物

3， 并套用于下一批次， 降低了生产成本。纯化后的釜残用于合成化合物5， 有效的提高了化合物5的品质。由于化合物5 中杂质酸的减少， 采用甲苯结晶取到了很好的效果， 2 步反应收率达到81.1%，含量达到98.2%。以原工艺相比收率提高了7.0%，含量提高了3.4%。

3.4原药纯化过程以石油醚作为结晶溶剂， 损耗较大， 生产成本较高， 经笔者研究发现， 以65%的乙醇水溶液代替石油醚可以取到理想的效果， 经处理原药含量达98.4%， 收率达91.2%。

4 结论

笔者对存在的问题进行了工艺改进。通过对多个中间体的工艺条件进行优化， 使得生产流程更加

合理、可行， 同时提高了产品品质， 降低了生产成本， 经6 步反应原药总收率达60.7% （以环戊酮计螺甲螨酯计）， 含量大于98%， 工艺具有工业化

前景。

（摘自《精细化工中间体》）endprint

2.2.6 3-（2，4，6-三甲基苯基）-2-氧代-l-氧杂螺[4，5]-癸-3-烯-4-基-3，3-二甲基丁酸酯（6）的合成

向反应瓶中加入50.3 g （0.1816 mol， 98.2%）化合物5、22.2 g （ 0.2179 mol， 99%） 三乙胺和363 mL 甲苯， 开动搅拌， 控制体系温度在0±2℃，于5～6 h 内滴加28.4 g （0.208 8 mol， 99%） 3，3-二甲基丁酰氯， 滴毕， 在0±2℃保温反应1 h。反应结束， 加入100×2 mL 水洗除三乙胺盐酸盐， 甲苯层脱尽甲苯， 残余物用300 mL 乙醇水溶液（65%）结晶， 冷冻到0℃抽滤、烘干得到62.3 g 类白色粉末状固体化合物6， 含量98.4% （HPLC） ， 收率91.2%。

3 结果与讨论

3.1醇解法存在饱和氯化氢无水乙醇溶液易吸潮、使用不便、回收溶剂不能套用等问题， 采取以化合物1 为原料， 经盐酸酸解、对甲基苯磺酸催化酯化制备化合物3 的方法， 小试收率略低3%，但避免了上述问题， 使得生产更便于操作， 成本更低。

3.2化合物4 的合成过程中， 采取无溶剂法，增加了反应物料浓度， 大大缩短了反应时间， 由之前的9 h 缩短到2 h， 同时也提高了设备的利用率，增加产能。

3.3化合物4 合成过程中， 原工艺采取2，4，6-

三甲基苯乙酰氯过量的方法， 该法由于过量的酰氯

转化为酸， 影响了化合物5 的品质。笔者采用化合

物3 过量的方法， 反应完毕蒸出沸点较低的化合物

3， 并套用于下一批次， 降低了生产成本。纯化后的釜残用于合成化合物5， 有效的提高了化合物5的品质。由于化合物5 中杂质酸的减少， 采用甲苯结晶取到了很好的效果， 2 步反应收率达到81.1%，含量达到98.2%。以原工艺相比收率提高了7.0%，含量提高了3.4%。

3.4原药纯化过程以石油醚作为结晶溶剂， 损耗较大， 生产成本较高， 经笔者研究发现， 以65%的乙醇水溶液代替石油醚可以取到理想的效果， 经处理原药含量达98.4%， 收率达91.2%。

4 结论

笔者对存在的问题进行了工艺改进。通过对多个中间体的工艺条件进行优化， 使得生产流程更加

合理、可行， 同时提高了产品品质， 降低了生产成本， 经6 步反应原药总收率达60.7% （以环戊酮计螺甲螨酯计）， 含量大于98%， 工艺具有工业化

前景。

（摘自《精细化工中间体》）endprint

2.2.6 3-（2，4，6-三甲基苯基）-2-氧代-l-氧杂螺[4，5]-癸-3-烯-4-基-3，3-二甲基丁酸酯（6）的合成

向反应瓶中加入50.3 g （0.1816 mol， 98.2%）化合物5、22.2 g （ 0.2179 mol， 99%） 三乙胺和363 mL 甲苯， 开动搅拌， 控制体系温度在0±2℃，于5～6 h 内滴加28.4 g （0.208 8 mol， 99%） 3，3-二甲基丁酰氯， 滴毕， 在0±2℃保温反应1 h。反应结束， 加入100×2 mL 水洗除三乙胺盐酸盐， 甲苯层脱尽甲苯， 残余物用300 mL 乙醇水溶液（65%）结晶， 冷冻到0℃抽滤、烘干得到62.3 g 类白色粉末状固体化合物6， 含量98.4% （HPLC） ， 收率91.2%。

3 结果与讨论

3.1醇解法存在饱和氯化氢无水乙醇溶液易吸潮、使用不便、回收溶剂不能套用等问题， 采取以化合物1 为原料， 经盐酸酸解、对甲基苯磺酸催化酯化制备化合物3 的方法， 小试收率略低3%，但避免了上述问题， 使得生产更便于操作， 成本更低。

3.2化合物4 的合成过程中， 采取无溶剂法，增加了反应物料浓度， 大大缩短了反应时间， 由之前的9 h 缩短到2 h， 同时也提高了设备的利用率，增加产能。

3.3化合物4 合成过程中， 原工艺采取2，4，6-

三甲基苯乙酰氯过量的方法， 该法由于过量的酰氯

转化为酸， 影响了化合物5 的品质。笔者采用化合

物3 过量的方法， 反应完毕蒸出沸点较低的化合物

3， 并套用于下一批次， 降低了生产成本。纯化后的釜残用于合成化合物5， 有效的提高了化合物5的品质。由于化合物5 中杂质酸的减少， 采用甲苯结晶取到了很好的效果， 2 步反应收率达到81.1%，含量达到98.2%。以原工艺相比收率提高了7.0%，含量提高了3.4%。

3.4原药纯化过程以石油醚作为结晶溶剂， 损耗较大， 生产成本较高， 经笔者研究发现， 以65%的乙醇水溶液代替石油醚可以取到理想的效果， 经处理原药含量达98.4%， 收率达91.2%。

4 结论

笔者对存在的问题进行了工艺改进。通过对多个中间体的工艺条件进行优化， 使得生产流程更加

合理、可行， 同时提高了产品品质， 降低了生产成本， 经6 步反应原药总收率达60.7% （以环戊酮计螺甲螨酯计）， 含量大于98%， 工艺具有工业化

前景。

（摘自《精细化工中间体》）endprint