上皮间质转化在肺癌诊治中的应用进展

詹晓峰+叶小群

[摘要] 上皮间质转化是当前诊治恶性肿瘤的热点话题。本研究回顾性分析上皮间质转化与肺癌诊治等的相关研究成果，探讨上皮间质转化的应用进展及其在肺癌诊治中的重要性等，以期为新时期医院在加强治愈肺癌方面提供重要的参考依据。

[关键词] 上皮间质转化；肺癌；进展

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）09（c）-0191-03

Application progress of epithelial mesenchymal transition in the diagnosis and treatment of lung cancer

ZHAN Xiao-feng1 YE Xiao-qun2

1.The Third Department of Medicine，People′s Hospital of Leping City in Jiangxi Province，Leping 333300，China；2.Department of Respiratory Medicine，the Second Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China

[Abstract] Epithelial mesenchymal transition is the hot topic of the pre-treatment of malignancy at present.This study retrospectively analyzes the related research of epithelial mesenchymal transition with the diagnosis and treatment of lung cancer，to investigate the application progress of epithelial mesenchymal transition，and its importance in the diagnosis and treatment of lung cancer，etc.，to provide important reference for strengthening the cure for lung cancer in the hospital.

[Key words] Epithelial mesenchymal transition；Lung cancer；Progress

上皮间质转化往往发生于恶性肿瘤细胞转移前阶段，能够为恶性肿瘤获取运动及侵袭能力，并最终导致肿瘤细胞在血道、淋巴道等处进行转移[1-5]。

1 上皮间质转化的界定及概述

上皮间质转化是发生在上皮细胞和间质细胞之间的一个复杂、跨胚层的细胞表型转化过程[6-7]。在细胞发生上皮间质转化期间，上皮细胞的部分形态、功能将会丢失，而与此同时，该细胞将会完成对部分间质细胞的形态、功能的获取。查阅资料提示，上皮间质转化会给细胞间的连接带来极为重要的影响。这主要是由于上皮间质转化会破坏细胞之间的黏附，使得细胞的规则形态（诸如立方形、扁平状等）转化为梭形不规则形态，进而影响到细胞骨架分布及排列，导致细胞出现极性变化[8-9]。而细胞极性的变化，势必会提高其运动和迁移的能力，并在白细胞介素-8等自分泌或旁分泌化学分子的作用下，加快细胞的定向迁移，或者给周围组织造成侵袭和细胞的间质转化，使其形态进一步发生改变[10-11]。

2 上皮间质转化的信号通路分析

结合当前上皮间质转化的信号通路来看，β生长转化因子（TGFβ）、Hedgehog通路蛋白，以及肝细胞生长因子等信号分子，均能够对上皮间质转化起到一个诱导作用。据有关资料证实，目前上皮间质转化诱导因子研究最为广泛的主要是TGFβ[12-13]。在TGFβ与其受体完全结合后，TGFβ会发放相应的跨膜信号，直接磷酸化C末端激活Smad2、Smad3，并与Smad4形成三聚体转移进入核内，再通过与DNA转录结合位点作用调控TGFβ应答基因表达。需要注意的是，在此过程中，由于Smad分子与DNA不具备较高的亲和力，需要协同Snail、ZEB等转录因子共同作用，方可实现对应答基因的亲和力、选择性的获取。

3 上皮间质转化的转录调控分析

在上皮间质转化过程中，转录因子、微小RNA等主要发挥调控作用。在经过上皮间质转化的诱导信号激活后，特定的转录因子能够驱动上皮细胞表型并转化为相应的间质细胞表型。据有关资料显示，E-钙黏蛋白丢失是上皮间质转化的一个重要特征。在E-钙黏蛋白的转录过程中，由于Snail、ZEB以及FoxC2等转录因子的表达增加，会给E-钙黏蛋白的表达带来相当程度的抑制作用。而微小RNA作为一种采用碱基互补配对方式的短链非编码RNA，能够通过与上皮间质转化相结合（主要是mRNA 3′UTR）而对其mRNA的翻译进行抑制。

4 上皮间质转化在肺癌诊治中的应用进展

4.1 上皮间质转化在肿瘤诊治中的概述

肺癌是近年来临床上发病率最高的一种恶性肿瘤，通常首选手术进行治疗[14-15]。当前，有大量数据显示上皮间质转化是导致恶性肿瘤发生远处转移的关键步骤。结合一项乳腺癌研究来看，研究者通过利用上皮细胞与间质细胞的特异性表达Cre重组酶转基因小鼠模型，首次证实了体内上皮间质转化与肿瘤细胞演进有直接关系，使得上皮间质转化在肿瘤诊治中得到逐步推广应用。而且据有关资料显示，在上皮间质转化诱导因子TGFβ与其他信号通路的协同作用下，肺腺癌细胞株A549会发生Sonic Hedgehog上调，激活Hedgehog信号通路，进而使得细胞促发上皮间质转化表型变化[16]。另外在上皮间质转化的转录调控方面，微小RNA-200表达的上调对肺癌上皮间质转化进程具有调控作用，能够用于恢复E-钙黏蛋白表达，并对N-钙黏蛋白的表达起到抑制作用。endprint

4.2 上皮间质转化与肺癌干细胞的研究

肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）作为肿瘤细胞的亚群，能够起到一个自我更新、多向分化的效果。当前大量研究，均表明CSCs是上皮间质转化的重要特征之一。当Oct4、Nanog等肺腺癌细胞表达上调时，一定程度上会使得CD133阳性细胞的亚群及其成球能力出现相应增加，而且对抗拒化疗具有强化效果，使得上皮间质转化进程被促发或逆转，阻断肺腺癌细胞的表达，从而促使癌细胞的转移、侵袭及体内成瘤能力下降。而当Oct4、Nanog，以及CD133和Sox2等干细胞表达上调时，人体肺癌细胞株LC31会在TGFβ的诱导下促发上皮间质转化表型，并增强其成瘤能力。据最近一项研究证实[17]，人体支气管永生化细胞株在经过烟雾致癌原诱导后，该细胞株会发生上皮间质转化表型转变，并获得相应的干细胞表型，例如CD24low、CD133和ALDH1等几种。由此可以总结出，肺癌干细胞的自我更新、多向分化能力与上皮间质转化进程之间存在密切联系。

4.3 上皮间质转化与肺癌转移的研究

肿瘤细胞上皮极性丢失，是上皮间质转化进程的一个重要特征。此时细胞间的黏附相对减弱，肿瘤细胞运动相应增加，明显增强了肿瘤细胞的侵袭能力。已有研究表明，上皮间质转化标志物与肺癌病理分期及预后诊治具有重要关联，波形蛋白表达、肺腺癌病理分级与TNM分期呈现正相关，且E-钙黏蛋白表达越高，患者在接受诊治后，其致疾病进展时间越长[18-19]。在当前，早期肿瘤微转移可借助循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）监测检查患者外周血中是否有角蛋白、波形蛋白双阳性CTC，以及角蛋白单阳性CTC，若前两者皆具备而角蛋白单阳性CTC未检测到，则可判断经体外TGFβ1诱导，肺腺癌患者细胞株上皮特性丢失，并转化为具有更强的侵袭、迁移能力的间质细胞表型。

4.4 上皮间质转化与肺癌细胞耐药性的研究

查阅相关资料，了解到肺癌细胞抗拒细胞毒药物，以及其分子靶向药物的重要影响机制是肺癌细胞上皮间质转化。结合某项“获得性erlotinib耐药的非小细胞肺癌原发灶及转移灶对照病理研究”分析，在转移灶出现较为显著的上皮间质转化现象，不过并未有表皮生长因子外显子20/T790M突变出现，也没有发生c-MET基因扩增现象。另外E-钙黏蛋白呈现出低表达现象，波形蛋白呈现出高表达现象。同时，在耐药细胞株的构建方面，同样发生了上皮间质转化表型变化，经研究发现该耐药细胞株的侵袭、转移能力得到显著加强，而在采用受体络氨酸蛋白激酶检测时，了解到旁路激活与获得性erlotinib耐药并无明显关联。

4.5 当前干扰上皮间质转化及肿瘤转移的药物研发进展

根据上皮间质转化的相关信号通路，可通过抑制上皮间质转化所涉及的信号分子，实现对恶性肿瘤的治疗。一般认为，阿司匹林、吲哚美辛等具有Wnt特性的药物对于恶性肿瘤能够起到一定的抑制作用，主要在于该类药物能够对β-catenin/TCF复合物的形成进行干预[4]。同时，根据近年来大量的研究证实，舒林酸代谢物可用于处理结肠癌细胞株，减少β-catenin信号通路的剂量依赖性。而且在干扰肿瘤转移方面，舒林酸片同样对于肿瘤细胞β-catenin信号通路转位到细胞核，以及β-catenin/TCF的活性具有抑制作用。临床医学可通过加强基于该通路的有效拮抗剂的研发，促使干扰上皮间质转化以及肿瘤转移的药物得以研发成功并实现推广。

同时，雷帕霉素作为一种从放线菌培养液中提取出来的大环内酯类化合物，临床上已经作为免疫抑制剂用于肾移植抗排异治疗。雷帕霉素可显著抑制小管上皮细胞的增殖，并可减轻肾间质纤维化。研究显示，雷帕霉素能以剂量依赖的方式抑制TGFβ1诱导的肾小管上皮细胞表达Snail基因，提示其上调E-钙黏素表达的作用，很可能与抑制Snail基因表达有关，至少是抑制上皮间质转化的途径之一[20-21]。

另外，有研究表明，生长因子能够有效调节肿瘤，由此研发的药物对于上皮间质转化的过程能够起到一定的影响，进而对肿瘤的生长及转移起抑制作用[22-23]。例如SD-093、SD-203等激酶抑制剂，能够通过作用于TGFβ而对多种肿瘤进行抑制。同时，致力于恶性肿瘤的最新治疗手段的研究显示，联合用药靶向不同的致瘤信号分子，能够促使肿瘤复发率下降，同时又起到预防高浓度药物细胞毒性损害机体的作用[24-25]。新时期对于干扰上皮间质转化及肿瘤转移的药物研发，需要从这些方面予以重视。

5 体会

自国内外研究上皮间质转化以来，当前研究上皮间质转化与肿瘤的关系已取得了一定进展。上皮间质转化不仅在胚胎形成发育中起重要作用，而且在肿瘤侵袭转移中同样也发挥重要作用。鉴于上皮间质转化在原发性肿瘤细胞迁移到循环系统或淋巴系统中扮演的特定角色，本研究认为，人们可以通过阻断促使上皮间质转化发生的众多影响因子和探索新的调节因子，不仅有助于更好地阐明上皮间质转化与肿瘤的关系，而且可为肿瘤研究和治疗提供新的思路和方法，为针对肿瘤侵袭和转移的新药开发提供理论依据。

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（收稿日期：2014-07-11 本文编辑：郭静娟）endprint