阿司匹林联合阿奇霉素对慢性阻塞性肺疾病患者凝血功能的影响

胡奕军+吴文保+胡奕勤

[摘要] 目的 探讨阿司匹林联合阿奇霉素对慢性阻塞性肺疾病患者凝血功能的影响。 方法 选择慢性阻塞性肺疾病合并心脏病患者80例，随机分为两组，观察组采用阿司匹林联合阿奇霉素治疗，对照组单纯采用阿司匹林治疗，比较两组治疗前后国际标准化比值，并统计血栓形成和消化道出血的发生率。 结果 观察组治疗后的国际标准化比值显著高于对照组（P<0.05）。两组的血栓形成发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。观察组的消化道出血发生率显著低于对照组（P<0.05）。 结论 对阿司匹林的使用需谨慎，应在严密监测患者国际标准化比值的前提下，将阿奇霉素与阿司匹林一起服用，以减少不良药物相互作用而引起的出凝血功能障碍。

[关键词] 阿司匹林；阿奇霉素；凝血功能

[中图分类号] R563 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）09（c）-0077-03

Influence of aspirin combined with azithromycin on coagulation function in patients with chronic obstructive pulmonary disease

HU Yi-jun1 WU Wen-bao1 HU Yi-qin2

1.The Third Hospital of Fuzhou City in Jiangxi Province，Fuzhou 344000，China；2.Supervision Station of Food and Beverage Service of Fuzhou City in Jiangxi Province，Fuzhou 344000，China

[Abstract] Objective To explore the influence of aspirin combined with azithromycin on coagulation function in patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）. Methods Eighty patients with COPD and heart disease were selected and randomly divided into two groups.Aspirin combined with azithromycin were used in observation group，while only aspirin was applied in control group.International normalized ratio（INR）before and after treatment in two groups was compared and the incidence rate of thrombus and alimentary tract hemorrhage was calculated respectively. Results After therapy，INR in observation group was obviously higher than that in control group（P<0.05）.The incidence rate of thrombus in two groups was compared，with no statistical difference（P>0.05）.The incidence rate of alimentary tract hemorrhage in observation group was remarkably lower than that in control group（P<0.05）. Conclusion It is cautious when using aspirin.At premise of close supervision of INR，administration of azithromycin and aspirin can reduce adverse drug interaction leading to blood coagulation disorder.

[Key words] Aspirin；Azithromycin；Coagulation function

阿司匹林是一种应用非常广泛的口服抗凝剂，可用于治疗和预防如心脏机械瓣膜术后和对深静脉血栓、肺栓塞、脑卒中等多种疾病，但其作用效果易受其他药物和食物的影响[1]，因此在使用时需要根据实际情况不断调整阿司匹林的剂量，将其国际标准化比值（international normalized ratio，INR）稳定于安全有效的范围内。对于慢性阻塞性肺疾病，在使用常规抗炎药物治疗效果不理想的情况下，尤其是对于明确合并有肺炎支原体感染者，常使用阿奇霉素治疗，本研究主要探讨阿奇霉素联合阿司匹林对抗凝效果的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月～2013年12月本院收治的慢性阻塞性肺疾病，且合并有心血管原发疾病需长期口服阿司匹林者80例，其INR维持在1.8～2.5，其中40例患者因出现慢性阻塞性肺疾病急性发作且明确病原菌为支原体需要使用阿奇霉素治疗作为观察组：男24例，女16例，年龄50～70岁，平均（65.3±2.4）岁；对照组为单纯长期服用阿司匹林者40例：男23例，女17例，年龄50～70岁，平均（65.5±2.5）岁。两组的性别、年龄等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

观察组采用阿司匹林（上海施贵宝制药有限公司，国药准字H31020001）口服，第1天0.5 mg，次日起用维持量，2.5～7.5 mg/d，联合使用阿奇霉素（广东星昊药业有限公司，国药准字H20066440），0.5 g（2片）/d，1次/d，连服14 d。对照组单纯采用阿司匹林，第1天0.5 mg，次日起用维持量，2.5～7.5 mg/d，治疗后2周，比较两组患者治疗前后INR，并统计发血栓形成和消化道出血的发生率。

1.3 观察指标

所有患者入院后均签署知情同意书，并申报医院伦理委员会批准，其中INR采用定值曲线法，通过硅化试管，加入枸橼酸钠抗凝剂0.2 ml及患者血液标本1.8 ml，混均后使用2000 r/min进行离心，10 min后取上清液备用。之后加入氯化钙0.1 ml，轻摇后记录液体停止流动时间，重复两次取均值。并发症主要包括血栓形成和消化道出血。

1.4 统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后INR的比较

两组治疗前INR比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后INR显著高于对照组（P<0.05）（表1）。

表1 两组治疗前后INR的比较（x±s）

2.2 两组治疗期间并发症发生率的比较

两组治疗期间血栓形成发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组消化道出血发生率显著低于对照组（P<0.05）（表2）。

表2 两组治疗期间并发症发生率的比较[n（%）]

3 讨论

阿奇霉素的化学结构与红霉素不同，其属于内酯环含氮的大环内酯类药物，结构变化因其药代动力学改变也随之发生显著改变，其抗酸性强，半衰期长，使患者的血浆浓度在68 h内保持稳定[2]。慢性阻塞性肺疾病患者急性发作大多合并有肺部感染的加重，其中以革兰氏阳性菌居多，但有部分患者因合并支原体感染而反复咳嗽，久治不愈。阿奇霉素对支原体的杀灭作用极佳，能轻易穿透细胞，且在细胞内保持较长的半衰期，具有极佳的耐受性，基本无副作用。阿奇霉素还能降低炎症效果，缓解高凝血状况，稳定内皮功能指标，降低心血管事件的发生率[3]。研究表明，患者在临床中合用阿司匹林和大环内酯类抗生素后出现抗凝效果，甚至还会引发出血并发症，如果咯血、血肿、血尿和腹膜后出血等不良反应[4]。本研究发现，观察组治疗后的INR显著长于单纯使用阿司匹林者，同时观察组消化道出血发生率显著低于对照组。阿奇霉素作用效果强，衰退时间较长，能有效杀灭肺炎支原体、支原体，阿司匹林的药效时长较血药浓度的降低要更久，因此即使阿司匹林在血液中的药浓度降低，其药物效果也基本能够保持，同时使用阿奇霉素在初期阶段可能对阿司匹林药效的影响比较微弱，但是其半衰期较长，在阿司匹林失效后可能会造成危险性出血[5]。

阿司匹林主要通过抑制血小板的聚集与黏附，达到预防和减少血管内皮细胞中红色血栓形成的目的，其中小剂量阿司匹林可选择性地抑制血小板中的主要结构型-环加氧酶的活性，从而减少血栓素Ⅱ的生成，达到生理性抑制血小板聚集的目的，其口服给药后3 d左右逐渐起效，4～5 d血药浓度达到稳定[6]。长期服用阿司匹林的患者需要监测INR[7]。针对无法严格遵守用药规律及改变饮食习惯者，将影响阿司匹林的临床效果，甚至会导致患者发生血栓或出血的危险[8]。阿司匹林发生药效学和药动学改变主要有两大原因：维生素K能循环阻断和参与药物代谢的P450酶活性改变[9]。阿奇霉素是一种典型的广谱抗生素，能杀灭肠道内产生维生素K的肠道菌群；阿司匹林能有效抑制维生素K环氧化物还原酶发挥作用，可降低摄入的维生素K量，从而有效提高阿司匹林的抗凝效果[10]。阿奇霉素在肝脏中是通过CYP3A4进行代谢，阿司匹林中存在的S型和R型两种异构体都能实现抗凝效果[11]，同型异构体的10位羟化亦由CYP3A4介导，因此两种药物化合就能实现代谢抑制作用。

阿奇霉素对阿司匹林的抗凝效果有明显的促进作用，所以对阿司匹林的使用需谨慎，应在严密监测患者INR的前提下，将阿奇霉素与阿司匹林一起服用，这样才能发现不良的药物相互作用并及时采取相应措施，因此出血倾向较为严重的患者，在服用时应适当减少阿司匹林的使用量或者增加维生素K的服用量，才能将INR控制在安全有效的范围，从而使阿司匹林充分发挥疗效。

[参考文献]

[1] 丁丽，唐泽耀，付雷.β-榄香烯抗凝血作用及不同剂量阿司匹林的影响[J].中国中医药科技，2010，17（2）：120-121.

[2] 胡慧霞，李艳，汪明，等.不同抗凝剂对房颤患者血液流变学的影响[J].西部医学，2012，24（12）：2310-2312.

[3] 熊建忠，邱光，王心宇，等.华法林在房颤患者中的使用现状及合理应用[J].中西医结合心脑血管疾病杂志，2009， 7（10）：1233-1236.

[4] 岳林峰.抗凝药物华法林的安全应用[J].药学与临床研究，2009，17（5）：397-399.

[5] 丁枭伟，杨新春，李桂芹，等.汉族冠心病患者应用小剂量阿司匹林抗血小板聚集效应的研究[J].中国医药导刊，2006，8（4）：283-285.

[6] 沈宗姬，陈洁.小剂量阿司匹林治疗自身免疫型复发性自然流产[J].江苏医药，2005，31（11）：852-854.

[7] 魏立业，张庆文，冯倩.氯吡格雷联合阿司匹林治疗稳定型心绞痛伴糖尿病的疗效及安全性研究[J].实用医学杂志，2011，27（3）：502-503.

[8] 于淑芝.阿司匹林氯吡格雷联合抗血小板治疗急性冠状动脉综合征疗效观察[J].山西医药杂志，2012，41（3）：286-287.

[9] 许文举，林艳足，庄丽，等.氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性心肌梗死的疗效[J].广东医学，2012，33（11）：1665-1666.

[10] 周海英，胡志雄，张熙.慢性肺炎衣原体感染是慢性阻塞性肺病（COPD）的危险因子[J].中国人兽共患病学报，2011，27（8）：724-727.

[11] 吴薇，李艳，鲁志兵.阿奇霉素对华法林抗凝效果的影响[J].国际检验医学杂志，2013，34（23）：3125-3126.

（收稿日期：2014-07-10 本文编辑：李亚聪）

观察组采用阿司匹林（上海施贵宝制药有限公司，国药准字H31020001）口服，第1天0.5 mg，次日起用维持量，2.5～7.5 mg/d，联合使用阿奇霉素（广东星昊药业有限公司，国药准字H20066440），0.5 g（2片）/d，1次/d，连服14 d。对照组单纯采用阿司匹林，第1天0.5 mg，次日起用维持量，2.5～7.5 mg/d，治疗后2周，比较两组患者治疗前后INR，并统计发血栓形成和消化道出血的发生率。

1.3 观察指标

所有患者入院后均签署知情同意书，并申报医院伦理委员会批准，其中INR采用定值曲线法，通过硅化试管，加入枸橼酸钠抗凝剂0.2 ml及患者血液标本1.8 ml，混均后使用2000 r/min进行离心，10 min后取上清液备用。之后加入氯化钙0.1 ml，轻摇后记录液体停止流动时间，重复两次取均值。并发症主要包括血栓形成和消化道出血。

1.4 统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后INR的比较

两组治疗前INR比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后INR显著高于对照组（P<0.05）（表1）。

表1 两组治疗前后INR的比较（x±s）

2.2 两组治疗期间并发症发生率的比较

两组治疗期间血栓形成发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组消化道出血发生率显著低于对照组（P<0.05）（表2）。

表2 两组治疗期间并发症发生率的比较[n（%）]

3 讨论

阿奇霉素的化学结构与红霉素不同，其属于内酯环含氮的大环内酯类药物，结构变化因其药代动力学改变也随之发生显著改变，其抗酸性强，半衰期长，使患者的血浆浓度在68 h内保持稳定[2]。慢性阻塞性肺疾病患者急性发作大多合并有肺部感染的加重，其中以革兰氏阳性菌居多，但有部分患者因合并支原体感染而反复咳嗽，久治不愈。阿奇霉素对支原体的杀灭作用极佳，能轻易穿透细胞，且在细胞内保持较长的半衰期，具有极佳的耐受性，基本无副作用。阿奇霉素还能降低炎症效果，缓解高凝血状况，稳定内皮功能指标，降低心血管事件的发生率[3]。研究表明，患者在临床中合用阿司匹林和大环内酯类抗生素后出现抗凝效果，甚至还会引发出血并发症，如果咯血、血肿、血尿和腹膜后出血等不良反应[4]。本研究发现，观察组治疗后的INR显著长于单纯使用阿司匹林者，同时观察组消化道出血发生率显著低于对照组。阿奇霉素作用效果强，衰退时间较长，能有效杀灭肺炎支原体、支原体，阿司匹林的药效时长较血药浓度的降低要更久，因此即使阿司匹林在血液中的药浓度降低，其药物效果也基本能够保持，同时使用阿奇霉素在初期阶段可能对阿司匹林药效的影响比较微弱，但是其半衰期较长，在阿司匹林失效后可能会造成危险性出血[5]。

阿司匹林主要通过抑制血小板的聚集与黏附，达到预防和减少血管内皮细胞中红色血栓形成的目的，其中小剂量阿司匹林可选择性地抑制血小板中的主要结构型-环加氧酶的活性，从而减少血栓素Ⅱ的生成，达到生理性抑制血小板聚集的目的，其口服给药后3 d左右逐渐起效，4～5 d血药浓度达到稳定[6]。长期服用阿司匹林的患者需要监测INR[7]。针对无法严格遵守用药规律及改变饮食习惯者，将影响阿司匹林的临床效果，甚至会导致患者发生血栓或出血的危险[8]。阿司匹林发生药效学和药动学改变主要有两大原因：维生素K能循环阻断和参与药物代谢的P450酶活性改变[9]。阿奇霉素是一种典型的广谱抗生素，能杀灭肠道内产生维生素K的肠道菌群；阿司匹林能有效抑制维生素K环氧化物还原酶发挥作用，可降低摄入的维生素K量，从而有效提高阿司匹林的抗凝效果[10]。阿奇霉素在肝脏中是通过CYP3A4进行代谢，阿司匹林中存在的S型和R型两种异构体都能实现抗凝效果[11]，同型异构体的10位羟化亦由CYP3A4介导，因此两种药物化合就能实现代谢抑制作用。

阿奇霉素对阿司匹林的抗凝效果有明显的促进作用，所以对阿司匹林的使用需谨慎，应在严密监测患者INR的前提下，将阿奇霉素与阿司匹林一起服用，这样才能发现不良的药物相互作用并及时采取相应措施，因此出血倾向较为严重的患者，在服用时应适当减少阿司匹林的使用量或者增加维生素K的服用量，才能将INR控制在安全有效的范围，从而使阿司匹林充分发挥疗效。

[参考文献]

[1] 丁丽，唐泽耀，付雷.β-榄香烯抗凝血作用及不同剂量阿司匹林的影响[J].中国中医药科技，2010，17（2）：120-121.

[2] 胡慧霞，李艳，汪明，等.不同抗凝剂对房颤患者血液流变学的影响[J].西部医学，2012，24（12）：2310-2312.

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[4] 岳林峰.抗凝药物华法林的安全应用[J].药学与临床研究，2009，17（5）：397-399.

[5] 丁枭伟，杨新春，李桂芹，等.汉族冠心病患者应用小剂量阿司匹林抗血小板聚集效应的研究[J].中国医药导刊，2006，8（4）：283-285.

[6] 沈宗姬，陈洁.小剂量阿司匹林治疗自身免疫型复发性自然流产[J].江苏医药，2005，31（11）：852-854.

[7] 魏立业，张庆文，冯倩.氯吡格雷联合阿司匹林治疗稳定型心绞痛伴糖尿病的疗效及安全性研究[J].实用医学杂志，2011，27（3）：502-503.

[8] 于淑芝.阿司匹林氯吡格雷联合抗血小板治疗急性冠状动脉综合征疗效观察[J].山西医药杂志，2012，41（3）：286-287.

[9] 许文举，林艳足，庄丽，等.氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性心肌梗死的疗效[J].广东医学，2012，33（11）：1665-1666.

[10] 周海英，胡志雄，张熙.慢性肺炎衣原体感染是慢性阻塞性肺病（COPD）的危险因子[J].中国人兽共患病学报，2011，27（8）：724-727.

[11] 吴薇，李艳，鲁志兵.阿奇霉素对华法林抗凝效果的影响[J].国际检验医学杂志，2013，34（23）：3125-3126.

（收稿日期：2014-07-10 本文编辑：李亚聪）

观察组采用阿司匹林（上海施贵宝制药有限公司，国药准字H31020001）口服，第1天0.5 mg，次日起用维持量，2.5～7.5 mg/d，联合使用阿奇霉素（广东星昊药业有限公司，国药准字H20066440），0.5 g（2片）/d，1次/d，连服14 d。对照组单纯采用阿司匹林，第1天0.5 mg，次日起用维持量，2.5～7.5 mg/d，治疗后2周，比较两组患者治疗前后INR，并统计发血栓形成和消化道出血的发生率。

1.3 观察指标

所有患者入院后均签署知情同意书，并申报医院伦理委员会批准，其中INR采用定值曲线法，通过硅化试管，加入枸橼酸钠抗凝剂0.2 ml及患者血液标本1.8 ml，混均后使用2000 r/min进行离心，10 min后取上清液备用。之后加入氯化钙0.1 ml，轻摇后记录液体停止流动时间，重复两次取均值。并发症主要包括血栓形成和消化道出血。

1.4 统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后INR的比较

两组治疗前INR比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后INR显著高于对照组（P<0.05）（表1）。

表1 两组治疗前后INR的比较（x±s）

2.2 两组治疗期间并发症发生率的比较

两组治疗期间血栓形成发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组消化道出血发生率显著低于对照组（P<0.05）（表2）。

表2 两组治疗期间并发症发生率的比较[n（%）]

3 讨论

阿奇霉素的化学结构与红霉素不同，其属于内酯环含氮的大环内酯类药物，结构变化因其药代动力学改变也随之发生显著改变，其抗酸性强，半衰期长，使患者的血浆浓度在68 h内保持稳定[2]。慢性阻塞性肺疾病患者急性发作大多合并有肺部感染的加重，其中以革兰氏阳性菌居多，但有部分患者因合并支原体感染而反复咳嗽，久治不愈。阿奇霉素对支原体的杀灭作用极佳，能轻易穿透细胞，且在细胞内保持较长的半衰期，具有极佳的耐受性，基本无副作用。阿奇霉素还能降低炎症效果，缓解高凝血状况，稳定内皮功能指标，降低心血管事件的发生率[3]。研究表明，患者在临床中合用阿司匹林和大环内酯类抗生素后出现抗凝效果，甚至还会引发出血并发症，如果咯血、血肿、血尿和腹膜后出血等不良反应[4]。本研究发现，观察组治疗后的INR显著长于单纯使用阿司匹林者，同时观察组消化道出血发生率显著低于对照组。阿奇霉素作用效果强，衰退时间较长，能有效杀灭肺炎支原体、支原体，阿司匹林的药效时长较血药浓度的降低要更久，因此即使阿司匹林在血液中的药浓度降低，其药物效果也基本能够保持，同时使用阿奇霉素在初期阶段可能对阿司匹林药效的影响比较微弱，但是其半衰期较长，在阿司匹林失效后可能会造成危险性出血[5]。

阿司匹林主要通过抑制血小板的聚集与黏附，达到预防和减少血管内皮细胞中红色血栓形成的目的，其中小剂量阿司匹林可选择性地抑制血小板中的主要结构型-环加氧酶的活性，从而减少血栓素Ⅱ的生成，达到生理性抑制血小板聚集的目的，其口服给药后3 d左右逐渐起效，4～5 d血药浓度达到稳定[6]。长期服用阿司匹林的患者需要监测INR[7]。针对无法严格遵守用药规律及改变饮食习惯者，将影响阿司匹林的临床效果，甚至会导致患者发生血栓或出血的危险[8]。阿司匹林发生药效学和药动学改变主要有两大原因：维生素K能循环阻断和参与药物代谢的P450酶活性改变[9]。阿奇霉素是一种典型的广谱抗生素，能杀灭肠道内产生维生素K的肠道菌群；阿司匹林能有效抑制维生素K环氧化物还原酶发挥作用，可降低摄入的维生素K量，从而有效提高阿司匹林的抗凝效果[10]。阿奇霉素在肝脏中是通过CYP3A4进行代谢，阿司匹林中存在的S型和R型两种异构体都能实现抗凝效果[11]，同型异构体的10位羟化亦由CYP3A4介导，因此两种药物化合就能实现代谢抑制作用。

阿奇霉素对阿司匹林的抗凝效果有明显的促进作用，所以对阿司匹林的使用需谨慎，应在严密监测患者INR的前提下，将阿奇霉素与阿司匹林一起服用，这样才能发现不良的药物相互作用并及时采取相应措施，因此出血倾向较为严重的患者，在服用时应适当减少阿司匹林的使用量或者增加维生素K的服用量，才能将INR控制在安全有效的范围，从而使阿司匹林充分发挥疗效。

[参考文献]

[1] 丁丽，唐泽耀，付雷.β-榄香烯抗凝血作用及不同剂量阿司匹林的影响[J].中国中医药科技，2010，17（2）：120-121.

[2] 胡慧霞，李艳，汪明，等.不同抗凝剂对房颤患者血液流变学的影响[J].西部医学，2012，24（12）：2310-2312.

[3] 熊建忠，邱光，王心宇，等.华法林在房颤患者中的使用现状及合理应用[J].中西医结合心脑血管疾病杂志，2009， 7（10）：1233-1236.

[4] 岳林峰.抗凝药物华法林的安全应用[J].药学与临床研究，2009，17（5）：397-399.

[5] 丁枭伟，杨新春，李桂芹，等.汉族冠心病患者应用小剂量阿司匹林抗血小板聚集效应的研究[J].中国医药导刊，2006，8（4）：283-285.

[6] 沈宗姬，陈洁.小剂量阿司匹林治疗自身免疫型复发性自然流产[J].江苏医药，2005，31（11）：852-854.

[7] 魏立业，张庆文，冯倩.氯吡格雷联合阿司匹林治疗稳定型心绞痛伴糖尿病的疗效及安全性研究[J].实用医学杂志，2011，27（3）：502-503.

[8] 于淑芝.阿司匹林氯吡格雷联合抗血小板治疗急性冠状动脉综合征疗效观察[J].山西医药杂志，2012，41（3）：286-287.

[9] 许文举，林艳足，庄丽，等.氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性心肌梗死的疗效[J].广东医学，2012，33（11）：1665-1666.

[10] 周海英，胡志雄，张熙.慢性肺炎衣原体感染是慢性阻塞性肺病（COPD）的危险因子[J].中国人兽共患病学报，2011，27（8）：724-727.

[11] 吴薇，李艳，鲁志兵.阿奇霉素对华法林抗凝效果的影响[J].国际检验医学杂志，2013，34（23）：3125-3126.

（收稿日期：2014-07-10 本文编辑：李亚聪）