对制药设备CIP与SIP相关问题的分析

2014-10-21郑珂

山东工业技术 2014年20期

郑珂

（河南医药技师学院,河南开封 475000）

对于制药企业而言药品质量安全是重中之重，这就要求制药设备在满足药品生产工艺要求的同时，必须保障设备的可靠性，近年来国内制药设备中开始出现具有在线清洗（CIP）与在线灭菌（SIP）功能的新型产品，然而这类能否真正实现“原安装位置不作拆卸、移动”条件下完成规定清洗、灭菌作业，其设计、应用是否具备科学性，依然值得探讨。

1 CIP与SIP的定义

根据国内权威GMP专著《药品生产验证指南》中相关概念的论述，所谓CIP（在线清洗）是指系统或者大型设备能够在原安装位置不作拆卸、移动的前提下完成清洁工作；SIP（在线灭菌）是指系统或者大型设备能够在原安装位置不作拆卸、移动的前提下完成蒸汽灭菌工作。

根据这一定义，能实现CIP与SIP功能的制药设备，需要满足的前提条件是“原安装位置不作拆卸、移动”，这是被称为CIP与SIP功能产品的基本要求，同时也是其区别于人工清洗（灭菌）操作的重要标志。

2 GMP对清洗与灭菌的要求

2.1 GMP对清洗的要求

GMP对清洁（清洗）的定义是：在系统（设备）中的各种残留物（含微生物及其代谢产物）总量低至不影响下批产品的规定疗效、质量和安全性。这就要求清洗作业必须通过有效手段完全清除可能粘附在制药设备、管道上的产品、杂质及其他残留物，以保证不对下批次产品的疗效、质量及安全性造成影响。由此可见，产品生产过程中的残留物性质、设备结构和材质、使用的清洗方式这三点是决定制药设备清洁程度的关键所在。

CIP（在线清洗）与人工清洗的目的一致，这就要求CIP必须涵盖人工清洗所完成的清洁步骤，其清洗过程一般包括预洗——清洗——淋洗——干燥。在满足“原安装位置不作拆卸、移动”的前提条件下，CIP不仅要达到优于人工清洗的清洁效果，而且要保证清洗过程的可靠性。

2.2 GMP对灭菌的要求

在众多灭菌方法中，湿热灭菌作为一种古老的除菌方式应用广泛，GMP对灭菌的要求中提出的蒸汽灭菌方式正是来源于此，其对灭菌的具体要求包括三个方面：

（1）灭菌操作需使用饱和蒸汽。蒸汽灭菌原理是依靠蒸汽与物品的热传递和蒸汽冷凝时产生冷凝水的水合作用来达到灭菌效果。相关试验表明，饱和蒸汽只存在于水汽分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。，与干热空气、过热蒸汽相比较，饱和蒸汽的穿透性具有明显优势。

（2）蒸汽灭菌周期。空气排出是蒸汽灭菌设计中的普遍问题，这种现象会导致灭菌部分的温度降低，阻碍了蒸汽对被灭菌物品的穿透力，从而降低了蒸汽与被灭菌物品的热交换效率，无法达到灭菌效果。针对这一问题，在蒸汽灭菌系统中，对于灭菌周期必须进行有效控制，通过重立置换、脉冲期等方式来达到空气排放的目的。

（3）灭菌的验证。灭菌验证的内容包括：灭菌方式、工艺参数及运行标准的验证；灭菌程序监控方法；关键参数的变化范围；自动、手动控制的操作步骤。对于SIP设备的灭菌验证包括：系统中中应设置合理的空气、冷凝水排放口，SIP的“冷点”处应当设置温度监控探点。

3 对制药设备中CIP与SIP相关问题的探讨

3.1 制药设备中CIP相关问题的探讨

（1）从结构上对CIP的探讨。当前很多制药设备只是以CIP作为吸引客户的噱头，实际上只是附带清洗喷头的普通产品。例如在搅拌容器的上封头内侧设置清洗喷头，以喷淋方式达到清洁目的，这种结构是否可以称为CIP？这显然是不符合CIP定义的，因为清洗喷头的设置位置使得在其运作过程中搅拌器底部、上封头内侧表面与密封装置表面的残留物能否得到有效清洁依然值得商榷，为了确保其清洁验证达到相关标准要求，必须对喷头进行拆卸清洗，这与“原安装位置不作拆卸、移动”相悖。

（2）从完整性上对CIP的探讨。CIP设备的完整性主要体现在两个方面，一是控制过程的完整性，二是系统设计的完整性。以某冻干机为例，其CIP系统分为内、外两部分。机外部分的组成部件包括：清洗用水贮罐、多级泵和自动控制阀，机内部分包括分布在真空冷凝器及干燥箱内的喷嘴及喷球，CIP控制系统由PLC实现全自动化控制。由此可见，较完整的CIP设备应满足以下条件：包括预洗、清洗与淋洗基本过程；CIP布置由动态模拟设计确定；设计确定清洗的基本参数；清洗过程由PLC程序控制。

3.2 制药设备中SIP相关问题的探讨

（1）从结构上对SIP的探讨。国内多数SIP产品只是带有蒸汽喷头的一般设备，没有疏水器、真空系统的设置，只能依靠出料底阀的开启完成蒸汽灭菌过程。比如一个带蒸汽喷头容器，在灭菌过程中进入大量空气，蒸汽密度不足，无法产生冷凝水，不具备蒸汽灭菌作用。这样的SIP设备灭菌效果不佳，无法达到药品生产的安全要求，如果要实现理想灭菌效果，则必须对设备进行拆卸，这无疑有违SIP设备的定义要求。

（2）从完整性上对SIP的探讨。SIP产品的完整性主要体现在两方面，一是设备结构，二是控制系统。设备结构的完整性要求设置合理的疏水器，保障空气的顺利排出，同时蒸汽进入的速度应当得到有效控制，以提高设备的灭菌效果。控制系统作为SIP产品顺利运行的保障，其重要性不可忽视。在电气控制上，采用微电脑进行控制，对灭菌过程进行监控，以便根据状况调整相关参数，灭菌室应设置内部压力与温度的测量口，考虑压力状况与灭菌周期的变化，对排空采用全自动控制系统。