乳腺癌新辅助化疗的疗效与化疗前后TOPⅡ表达的关系

吴丹，袁明，王琼，殷华芳

(江阴市人民医院肿瘤科，江苏江阴 214400)

乳腺癌作为女性常见肿瘤，其发病率呈逐年上升状态。我国乳腺癌的发病率约为42.55/10万，是女性恶性肿瘤中发病率第一的肿瘤，成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。乳腺癌的传统治疗手段是手术治疗，但是已经迈进了综合治疗的时代，综合治疗是一种局部治疗和全身治疗并重的治疗手段。化学治疗是一种全身治疗方式，主要是利用抗癌药物抑制癌细胞分裂从而破坏癌细胞的治疗方法。乳腺癌新辅助化疗是一种术前化疗，指对非远处转移性的肿瘤在局部治疗前进行的全身性、系统性的细胞毒性药物治疗，有研究报道，乳腺癌新辅助化疗达到病理完全缓解率达到4% ～34%［1－2］。以化疗作为乳腺癌的第一步治疗，习惯性称其为新辅助化疗［3］，是较好的疗效预测模型，寻找可以准确预测化疗效果的生物学标志物，从而指导临床选择个体化治疗方案。TOPⅡ是临床研究发现的可能是蒽环类药物的潜在作用靶点，应可成为预测蒽环类化疗疗效的有效指标［4－5］。本次研究就是利用检测新辅助化疗前后146例乳腺癌患者TOPⅡ表达的变化，探讨TOPⅡ表达与新辅助化疗的疗效，为临床选择化疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 对象选择

选取2008年1月至2013年8月在我院就诊的乳腺癌患者146例，均为女性，年龄25～68岁，中位年龄51岁。其中，T2期84例，T3期54例，T4期8例;浸润性导管癌140例，浸润性小叶癌6例。所以患者均遵循以下入选标准:(1)肿瘤最大径均大于3 cm;(2)均自愿行新辅助化疗治疗;(3)治疗前行双乳彩超及X线检查，并且粗芯针穿刺明确病理诊断。

1.2 方法

1.2.1 新辅助化疗方案

新辅助化疗方案为4周期的CEF方案 (环磷酰胺+表柔比星+5－氟尿嘧啶)，具体方式为:每日静脉注射环磷酰胺600 mg/m2，表柔比星60 mg/m2，5－氟尿嘧啶600 mg/m2，3 w为1个周期，4个周期后休息2个周期行手术治疗。化疗期间均给予支持治疗。化疗方案可根据患者病情严重程度、毒副反应情况进行调整。患者对用药情况知情同意。化疗前及化疗4 w后均由高年资临床医师和超声医师根据病灶的临床反映及B超测量的肿瘤大小评定，疗效判定:主要分为完全缓解、部分缓解、无变化、进展，其中完全缓解又分为病理完全缓解及临床完全缓解。完全缓解和部分缓解合并为有效，无变化和进展并为无效。

1.2.2 TOPⅡ表达测定

采用免疫组化法检测化疗前后TOPⅡ表达的表达。鼠抗人TOPⅡ单抗、免疫组化试剂盒购自福州迈新生物技术开发有限公司，化疗前以粗芯针穿刺采取病理组织，化疗后的标本采取手术切除的病理标本，免疫组化的操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。结果判定由两位有经验的病理医师在单盲的情况下评定。TOPⅡ阳性判定标准为细胞核清晰的黄色或棕黄色弥漫性染色，每张切片取10个视野进行观察，阳性细胞数大于10%记为阳性表达，阳性细胞数小于10%记为阴性表达。

1.3 统计学分析

两组计数资料比较时采用卡方检验、配对卡方检验和有序资料秩和检验。采用SPSS 18.0统计软件进行数据录入及统计分析，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 乳腺癌新辅助化疗前 TOPⅡ表达与化疗疗效的关系

乳腺癌化疗前TOPⅡ表达情况与患者新辅助化疗疗效有关，其差异有统计学意义 (P＜0.05)，TOPⅡ表达阳性患者其有效率高于表达TOPⅡ表达阴性患者，见表1。

表1 乳腺癌新辅助化疗前TOPⅡ表达与化疗疗效的关系

2.2 乳腺癌新辅助化疗前后 TOPⅡ表达的改变与化疗疗效的关系

乳腺癌患者化疗前其TOPⅡ表达情况与化疗后的表达情况有统计学差异 (P＜0.05);并且乳腺癌新辅助化疗前后 TOPⅡ表达的改变与化疗疗效有关，TOPⅡ表达由阳性转阴性的患者其有效率最高，TOPⅡ表达由阴性转阳性患者其有效率最低，差异有统计学意义 (P＜0.05)，见表2。

表2 乳腺癌新辅助化疗前后TOPⅡ表达的改变与化疗疗效的关系

3 讨 论

乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的，乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺癌中99%发生在女性，男性仅占1%。乳腺癌的治疗主要是手术切除的方式，乳腺癌新辅助化疗是一种手术前的化疗，主要目的为一方面增加乳腺癌患者病理完全缓解率，增加患者保乳的机会，缩小手术切除范围，从而改善预后，提高患者术后生活质量［6］，新辅助化疗另一方面在于寻找能够预测化疗疗效的生物标记物［7］。临床已发现TOPⅡ在胃癌、结直肠腺癌中的表达情况，本次研究主要目的在于研究TOPⅡ在乳腺癌患者中的表达情况，并分析其化疗前后的变化情况与化疗疗效之间的关系。

研究结果发现，乳腺癌化疗前TOPⅡ表达情况与患者新辅助化疗疗效有关 (P＜0.05)，TOPⅡ表达阳性患者其有效率高于表达TOPⅡ表达阴性患者;提示TOPⅡ表达阳性患者其对新辅助化疗药物更敏感。并且发现乳腺癌患者化疗前其TOPⅡ表达情况与化疗后的表达情况有统计学差异 (P＜0.05)，乳腺癌新辅助化疗前后TOPⅡ表达的改变与化疗疗效有关，TOPⅡ表达由阳性转阴性的患者其有效率最高，TOPⅡ表达由阴性转阳性患者其有效率最低 (P＜0.05)，与国内已有研究结果相近［8］，出现这种结果可能是由于TOPⅡ是机体内重要的核酶，参与遗传过程，它作为蒽环类抗癌药物的潜在靶点与化疗药物相结合从而抑制肿瘤细胞的复制增殖，因此TOPⅡ表达阳性患者其化疗有效率高于TOPⅡ表达阴性患者。化疗前后患者TOPⅡ表达的改变可能是由于治疗过程中药物诱导了增殖的肿瘤细胞重新表达受体，另外治疗期间肿瘤细胞的选择性克隆也是一个原因，即受体阳性或者阴性的细胞选择性存活［9－10］。由于应用化疗药物后，肿瘤由于肿瘤多药耐药基因的扩增对药物不敏感或耐药，在肿瘤组织中产生GST－Pi、TOPO－Ⅱ和Pgp的含量升高，则对抗癌药物产生耐药性［8］462－464［11］，因此 TOPⅡ阳转阴的患者有效率最高，因此TOPⅡ可用于预测化疗疗效，为临床选择化疗方案提供参考。

总而言之，TOPⅡ表达阳性患者新辅助化疗疗效好，化疗前后TOPⅡ表达由阳性转阴性患者其疗效最高，TOPⅡ可用于预测疗效的指标。

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