制剂厂如何开展工艺安全管理工作

顾 锋

（中美上海施贵宝制药有限公司，上海200240）

1 为什么要进行工艺安全管理

工艺安全管理（Process Safety Management，PSM）是通过对系统的识别与评估来减少或防止在工艺、程序或设备出错时可能出现的化学释放。PSM专注于预防重大工艺事故，如火灾、爆炸和有毒化学品的泄漏等。

制剂厂在工艺中使用危险化学品，如制粒或包衣工艺中的乙醇，使用干式除尘器捕集粉尘、设备操作过程中产生的静电等都可能引起爆炸，甚至从塑料袋中倒出细粉的过程都可以产生爆炸。但是，我国以往对制剂厂的工艺安全问题关注较少，如何像化工厂、炼油厂、天然气加工厂和海上钻井平台那样开展人人参与的工艺安全活动是制剂厂EHS（环境、健康和安全）管理的重要课题。

2 工艺安全管理程序的要素

PSM程序通常被认为包含14个要素：

（1）工艺安全信息（Process Safety Information，PSI）。工艺安全信息文件包内包含对工艺流程或运行的描述。它为确定和理解工艺过程中包含的危险提供了基础，主要包括活性药物成分API和危险化学品的危害信息、工艺技术和工艺设备信息等，可以利用这些信息设计设备、编写操作和维修程序、培训人员等，属于工艺危险的信息包括以下内容：毒性信息、允许暴露极限、物理数据、反应数据、腐蚀性数据、粉尘爆炸数据、热危害数据、混合工艺物料的影响。

（2）员工参与（Employee Involvement，EI）。员工参与包括工厂员工和承包商。对于操作以及新指定的参与PSM覆盖的工艺操作的每个员工，必须经过工艺流程及操作规程的培训。

（3）工艺危害分析（Process Hazard Analysis，PHA）。工艺危害分析是用于识别、评估和制定出控制与高危险工艺相关的重大危险的方法。工艺危害分析需鉴别已知的和未知的危险事件，鉴别有害物料和有害工艺过程，确定行动计划消除和/或降低伴随危害的风险，寻求达到多部门/技术认同的危害控制，记录立即行动的结果，并归档以备后用。

（4）操作规程（Operating Procedures，OP）。操作规程必须能够使人员清楚地了解安全操作的详细操作参数和极限值，且是与工艺安全信息（PSI）一致的，还包括个人防护用品（PPE）。

（5）培训（Training）。只有经过适当培训的和有能力执行工作的员工才能安全操作工艺设备和机器。

（6）承包商管理（Contractors）。确保每个承包商员工具有必要的技能和资格来安全地从事合同规定的工作，并定期评估承包商的安全表现。

（7）启动前安全检查（Pre-startup Safety Review，PSSR）。启动前安全检查为新的和改造过的设备提供最终检查，以确保所有适用的工艺安全要素的要求都得到满足，并且设备可以安全操作。启动前安全检查应按照需要由生产（包括操作工）、设备、维护的合适的安全部门的代表组成的专业小组来完成。

（8）设备完整性（Mechanical Integrity，M I）。在设备自安装直至拆除的整个使用期内，保持系统的完整性和持续改善并控制危害。工艺材料爆炸的遏制和预防取决于使用设备的完整性。

（9）动火作业（HotWork）。

（10）变更管理（Management of Change，MOC）。工艺变更可能会使原先的危害评估失效，并带来新的危险。因此，所有对于已形成技术文件的工艺变更必须进行审核。涉及的变更包括工艺化学品、技术方法、设备、操作规程和影响PSM涵盖的工艺设施等。

（11）事故调查（Incident Investigation）。调查每个工艺事故导致或可能导致的严重伤害环境或资产损坏的事件。调查必须评估根本原因，以确定避免日后发生同类事故的防范措施。

（12）应急响应（Emergency Planning and Response，ERP）。需要有深入的计划来处理潜在的紧急事件，这样可以得到现场的有效响应以及来自社会的适当的帮助，以减轻对人、环境和设施的影响，包括根据风险评估制定应急预案和演练计划，并定期进行演练。

（13）符合性审计（Compliance Audits）。审计为衡量实际工作情况是否符合已建立的PSM体系提供一种手段，用现场观察的信息来比较已建立的体系的执行情况。

（14）商业保密（Trade Secrets）。

上述要素之间是相互关联的。例如，工程师希望改变运行条件，首先他必须使用变更管理（要素10），这可能要求他进行危害和可操作性分析（要素3），进行危害分析需要员工参与（要素2）。然后，需要更新工艺安全信息（要素1），紧接着更新作业程序（要素4），针对新的操作条件培训操作员（要素5），或许需要通知供应商（要素6），在新作业条件下运行前进行启动前安全审查（要素7），最后更新检查程序，进行符合性审计（要素13）。

3 工艺危害分析

在实践中，制剂厂开展工艺安全管理活动可以抓住关键的要素（即工艺危害）分析。其步骤为：识别PSM涵盖的工艺→危害发生的风险分析→工艺危害分析→采取措施。

3.1 识别PSM涵盖的工艺

PSM覆盖的工艺是指那些能造成重大风险的事故，包括人员受伤、重大环境损害、财产损害或业务损失，这些事故是由与制药工艺相关的火灾、爆炸或危险化学品的释放所引起的。制剂厂PSM涵盖的工艺包括如下内容：

3.1.1 可燃液体的操作工艺

由于从单个容器中扩散大量的可燃液体，因此工艺操作具有火灾和爆炸的风险。

3.1.2 可燃性粉尘的操作工艺

带有可燃性粉尘的粉末操作过程被认为有粉尘爆炸的危害，比如，干燥器（流化床干燥器、喷雾干燥器、锥形干燥器等）操作；粉末转移与运送系统；散装粉末在桶、布袋或散装容器的装料操作；粉末混合和搅拌操作。

3.1.3 化学反应过程

中间体和药物开发试验中的工艺操作，其可燃性液体、反应性化学物质以及医药原料在操作过程中转化。

3.1.4 集中酸碱系统

化学反应/中和、在线清洁系统以及废水处理，有强酸强碱从集中的管网分送到工艺操作系统。

3.1.5 高强效化合物

高强强效化合物的工艺过程需要特别的控制设计。

3.1.6 放射性同位素操作工艺

有放射性物质产生，需有隔开和隔离的操作过程。

3.1.7 生物复合工艺的操作工艺

生物工艺设施的操作存在潜在的危险，包括与转基因生物的接触以及单元操作经常使用蒸汽消毒和集中酸碱系统的在线清洗。

3.1.8 辅助工艺的操作工艺

由于与工艺操作的互相结合，辅助生产支持设备（如热氧化器、碳吸附器、液体废物焚化炉、有机污泥干燥器等）表现出独特的危险。

3.1.9 其他

其他含有害性或活性药物粉尘（如对职业健康、环境有影响）的操作工艺。

3.2 工艺危害发生的风险分析

工艺危害分析可以通过工艺过程和设备发生EHS事故的可能性和严重性着手，然后根据可能性和严重性建立风险矩阵，再决定如何进行工艺安全研究。事故的可能性和严重性可根据企业以往的工艺、设备的操作情况，或者借助于同行的同类情况。如果是研究开发阶段的新产品工艺和设备，或者工业、行业中无相关的信息，就需要请专业单位做某工艺条件下（如制粒）粉尘爆炸的试验，根据测试数据进行可能性和严重性的分析。

表1为主要可能性等级和描述（举例）。表4为根据风险矩阵采取的反应行动和职责。

表3 风险矩阵

3.3 工艺危害分析（PHA）

3.3.1 主要的工艺危害分析方法

（1）“如果怎样，将会怎样？”也称故障假设分析方法；

表1 主要可能性等级和描述（举例）

表2为主要严重性（后果）等级和描述（举例）。

（2）检查表；（3）危险及可操作性研究；（4）失败模式及效

表2 主要严重性（后果）等级和描述（举例）

表3为风险矩阵。

果分析；（5）错误树状分析。

表4 根据风险矩阵采取的反应行动和职责

3.3.2 典型的工艺危害分析内容

（1）工艺重要危险情况的鉴定；（2）工程及管理控制失败后的潜在后果；（3）造成前次事故灾难性结果潜在原因的判定；（4）任何可以控制工艺危险的保护/缓解功能的判定（包括工程以及行政控制手段）；（5）设施选址合理（对于新的工艺地点或车间建造）；（6）减少人为因素，比如操作工失误；（7）可能的安全和健康影响范围的定性评价。

3.3.3 工艺危害分析的途径

（1）根据工艺为主线进行分析，即根据某产品的工艺路线，如称量、制粒、总混、压片、包衣，对每个工艺使用的设备，包括辅助设备、除尘设备要逐一进行分析。（2）根据设备为主线进行分析，即根据每台设备（包括辅助设备、除尘设备）对应的每个产品逐一进行分析，如产品A、B、C均使用某种设备，那么对这台设备进行工艺危害分析时要分析3种情况。对这2种途径进行工艺危害分析得出的结论是一致的。

3.3.4 工艺危害分析的程序

工艺危害分析需由1个合格的团队进行，成员必须有工程和工艺操作的专长人员，包括至少有1个操作工参与，至少有1个团队成员精通PHA的应用方法，使用工业公认的方法决定和评估所分析的工艺危险性。

根据《生产过程危险和有害因素分类与代码》（GB/T13861—1992）的规定，识别的危害因素分为6大类：（1）物理性危险、有害因素；（2）化学性危险、有害因素；（3）生物性危险、有害因素；（4）心理、生理性危险、有害因素；（5）行为性危险、有害因素；（6）其他危险、有害因素。

3.4 识别危害后采取的措施

采取的措施依次为：工程控制、工艺改进、管理控制、个人防护用品改进。

4 工艺危害分析举例

采用以工艺为主线进行产品A的工艺危害进行举例分析。

4.1 产品A工艺流程

产品A是片剂，其制造工艺流程有：配料（称量）、湿法制粒（含干燥及整粒）、混合、压片、包衣5个节点。

4.2 工艺危害分析小组

成立由EHS、制造部、设备部、QA等部门有关人员参加的小组，包括一线操作工、修理工。

4.3 PSM涵盖工艺的识别

经识别产品A生产工艺过程中有可燃性粉尘操作（该活性物料API的粉尘爆炸数据已从总公司EHS部门得到）、有可燃液体的操作工艺（湿法制粒使用酒精），属于PSM涵盖的工艺，此外产品A生产过程中的危害还有高温、噪声、机械伤害、超压、高处坠物等。

4.4 工艺危害分析采用的方法

采用故障假设分析方法，此方法主要是通过一系列“如果……，那么……？”的提问，找出与工艺过程相关的危害，是一种头脑风暴的活动。通常按照工艺操作过程的自然顺序，针对每个设备和步骤逐个提问并回答，并对设备故障、操作错误等情况进行具体的分析。该方法容易为一线员工掌握，他们可以根据在平时操作时的经验提问。危险及可操作性研究方法需要专业安全评价人员引导或采用专门的软件。

故障假设分析常用的提问有：（1）如果温度高（低）；（2）如果液位高（低）；（3）如果压力高（低）；（4）如果浓度配比错误；（5）如果发生化学品不相容反应；（6）如果控制功能失效；（7）如果设备故障；（8）如果泄压系统故障；（9）如果腐蚀；（10）如果化学品泄漏；（11）如果暴露在粉尘环境；（12）如果暴露在噪声环境；（13）如果暴露在有害气体环境等。

工艺危害分析必须确定危险和潜在的后果，并评估现有保护装置的有效性。

4.5 工艺危害分析结果（以湿法制粒为例）

工艺简单描述：制粒是将原料（某活性物料API）先进行粉碎，在制粒机内用酒精溶液进行湿法制粒，进而在流化床内干燥后整粒。

工艺危害分析结果（以湿法制粒为例）如表5所示。产，消除或控制在生产过程中的危险及有害因素，保障人身安全健康、设备完好无损及生产顺利进行。所以，在进行工艺危害分析后应采取防范措施，这些防范措施应该是具体的，需建立落实及跟踪机制，实现相关责任人管理，落实计划完成时间，并跟踪完成状况，对于过期未完成的整改措施要及时提醒。

工艺安全管理不仅仅是由管理层下达到雇员和承包商，而是涉及到每一个人，其不仅仅是沟通，核心是参与。员工在实施和改进中需充分参与进来，因为他们最了解工艺如何运行，必须由他们来提出建议并做出变动。

表5 制粒节点工艺危害分析结果

5 结语

制剂厂开展工艺安全管理的目的是为了安全生