恩替卡韦治疗高病毒载量慢性乙型肝炎疗效观察

尚莉莉，王春华

乙型病毒性肝炎是严重危害我国人民健康的一种重大传染病。目前我国已有现症的慢性乙型肝炎患者约3 000万人，每年因慢性乙型肝炎相关性疾病(肝硬化、肝衰竭和原发性肝癌等)造成30万人死亡。近十余年来，随着核苷类药物的不断研发并应用于临床，使乙肝相关性肝病得到了有效的控制。临床研究证明恩替卡韦是目前我国批准上市的强效低耐药的核苷类抗病毒药物。现将我院收治的59例慢乙肝患者进行总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料 本资料59例慢乙肝患者均为我院2011年元月－2013年元月门诊和住院收治的HBeAg阳性及HBeAg阴性的初治患者。诊断标准符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。入选条件为(1)血清 HBsAg及/或 HBeAg阳性持续＞6个月;(2)HBVDNA＞7log10拷贝/ml;(3)治疗前ALT＞两倍正常值上限(ULN);(4)未用过其他抗病毒药物;(5)无合并其他嗜肝病毒感染的肝炎;(6)排除人类免疫缺陷病毒感染、药物性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病等。共入组HBsAg及/或HBeAg阳性慢乙肝患者59例，基线HBVDNA＞7log10拷贝/ml，其中男42例，女17例，年龄18～60岁，随机分治疗组和对照组，2组患者治疗前年龄、性别、病程、ALT和HBVDNA水平等方面均无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 治疗组给予恩替卡韦(江苏正大天晴药业股份公司)0.5 mg每日1次;对照组给予拉米夫定(购自中国葛兰素史克公司)100 mg每日1次，疗程均为48周。分别在治疗12周，24周，48周观察肝功能及HBVDNA变化情况。血清ALT检测采用全自动生化分析仪日立7180;HBVDNA定量分析仪器购自厦门夏利普公司9600;试剂购自(厦门夏利普公司);检测下限为1×103拷贝/ml。

2 结果

2.1 2组患者HBVDNA值各观察点比较 2组患者在治疗开始后12周、24周、48周测定值比较;差异均有统计学意义(t值分别为2.09;2.63;4.33;P 值均小于0.05)，见表1。

2.2 2组患者HBVDNA转阴率各观察点比较 2组患者在治疗开始后12周、24周、48周转阴率比较差异均有统计学意义(χ2值分别为6.05;3.93;5.02;P 值均小于0.05)，见表2。

2.3 2组患者ALT复常率各观察点比较 2组患者在治疗12周时ALT复常率比较差异无统计学意义(χ2=1.60;P＞0.05);24周、48周比较，差异有统计学意义(χ2值分别为4.43;5.71;P 值均小于0.05)。见表3。

2.4 2组耐药情况 对照组在治疗24周有1例发生基因型耐药，而到48周时共有4例发生耐药;治疗组无1例耐药病例发生。

表1 2组慢性乙型肝炎患者治疗后各访视点HBVDNA水平比较(log10拷贝/ml，±s)

表1 2组慢性乙型肝炎患者治疗后各访视点HBVDNA水平比较(log10拷贝/ml，±s)

组别 例数 基线 治疗12周 治疗24周 治疗48周28 7.45 ±1.26 3.70 ±0.68 2.64 ±0.58 2.20 ±0.56对照组 31 7.36 ±1.35 4.16 ±1.02 3.27 ±1.23 3.24 ±1.12 t值治疗组＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.01 0.26 2.09 2.63 4.33 P值

表2 2组慢性乙型肝炎患者治疗后各访视点HBVDNA水平低于检测下限比例 (n，%)

表3 2组慢性乙型肝炎患者治疗后各访视点ALT复常率比例(U/L)

2.5 2组副反应情况 2组患者均无严重不良反应发生。

3 讨论

慢乙肝高病毒载量与肝脏疾病进展有关与发展为肝硬化肝癌有着密切关系[2]有效的抗病毒治疗可延缓疾病进展改善肝脏功能，是延缓或阻断发展为肝硬化或肝癌最有效的治疗方法。研究表明高病毒载量与慢乙肝发生肝硬化.原发性肝癌呈正相关，近十余年来随着核苷类药物的不断问世，对核苷类抗病毒药物在乙肝相关性肝病中的抗病毒治疗作用积累了不少经验，拉米夫定(LAM)作为最早上市的核苷类抗病毒药物以广泛应用于临床，其疗效和安全性已得到公认。但长期使用拉米夫定治疗的患者出现变异和耐药的发生率随着用药时间的延长而增加。治疗1年其基因型耐药率为14%～32%，治疗5年后耐药率达60%～70%。恩替卡韦是一种强效选择性鸟嘌呤核苷类似物，通过在人体内磷酸化成为具有活性的三磷酸盐后，与HBVDNA多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而作用于HBVDNA复制的启动、逆转录和DNA合成三个步骤，发挥强大的抗HBV效应[3]。体外细胞实验和动物模型均提示恩替卡韦在抗病毒和降低病毒耐药性方面均优于拉米夫定[4]。自2005年11月恩替卡韦被SFDA批准上市以来，为我国慢性乙型肝炎患者的治疗提供了一个新的选择。鉴于ETV耐药需要3个以上的(逆转录酶)RT耐药突变在同一基因组出现，使ETV对HBV耐药具有较高的基因屏障[4]，其治疗5年的基因型耐药率仅为1.2%，临床耐药率仅为0.8%，ETV曾一度被用于LAM耐药的补救治疗。但临床实践证明对LAM耐药的患者改用ETV进行补救治疗虽然有报道显示ETV能有效降低LAM耐药患者体内的病毒复制水平，使患者在短期内获益，但随着时间的延长持续治疗可增加ETV耐药突变产生的风险。研究显示:病毒载量越高，抗病毒应答率越低[5]。

本研究分析显示，恩替卡韦治疗12周、24周、48周HBVDNA 的下降值分别为 3.70 ±0.68，2.64 ±0.58，2.20 ±0.56而拉米夫定组下降值分别为4.16 ±1.02，3.27 ±1.23，3.24 ±1.12，2 组相比均有显著性差异(t值分别为 2.09;2.63;4.33;P＜0.05.);恩替卡韦组治疗 12周、24周、48周 HBVDNA 阴转率分别为64.28%、82.14%和89.28%。而拉米夫定组HBVDNA阴转率分别为32.25%、58.06%和64.5%。2组相比差异有统计学意义(χ2分别为6.05;3.93;5.02;P ＜0.05)。

在ALT复常方面在治疗12周时2组分别为67.86%、51.61%差异无统计学意义(χ2=1.60，P ＞0.05)，而随着抗病毒时间的延长在治疗24周及48周2组分别为85.71%、92.86%与61.29%、67.74%，2组相比有显著性差异(χ2值分别为4.43;5.71;P＜0.05).拉米夫定治疗组在治疗24周有1例发生基因型耐药，而到48周时共有4例发生耐药，恩替卡韦组无1例耐药发生。

目前按慢乙肝抗病毒治疗路线图，对初治患者主张先单药治疗，拉米夫定对高病毒载量的慢乙肝虽有一定的控制作用，但抑制乙肝病毒的作用不如恩替卡韦强，且随着疗程的延长容易发生耐药。本研究结果显示和拉米夫定相比恩替卡韦对高病毒载量的慢乙肝患者治疗效果更加优越疗效显著，耐药发生率低，且安全性和耐受性相宜，提示临床上对高病毒载量的慢乙肝初治患者恩替卡韦是首选的核苷类药物之一。

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