阿地溴铵对COPD患者肺功能及生存质量的相关性研究

胡秋芳

阿地溴铵对COPD患者肺功能及生存质量的相关性研究

胡秋芳

目的 研究阿地溴铵对慢性阻塞性肺疾病 (COPD)患者肺功能及生存质量的安全性及有效性。方法 检索Pubmed database、Embase database (using ovid)、medline及Cochrane Controlled Trials Registry database, 选取随机临床试验 (RCTs)研究, 对阿地溴铵进行系统性评价。结果 阿地溴铵能显著改善患者的一秒用力呼气容积(FEV1)、提高运动耐力、缓解症状和减轻患者急性加重期入院的频率及急救药品的使用。结论 阿地溴铵FEV1达峰时间更快, 能更大程度减少患者呼吸困难和夜间发作症状,每日两次的吸入剂量使患者更加耐受, 并降低治疗费用, 减轻患者经济负担。

阿地溴铵；慢性阻塞性肺疾病；支气管扩张剂

慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)是一种以不完全可逆的气流受限为特征的疾病, 气流受限通常呈进行性发展并与肺对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关［1］。其急性加重及引起的并发症严重影响患者生活质量, 目前药物治疗主要是缓解症状, 减少急性发作次数。GOLD推荐在中重度COPD患者的维持治疗中至少选择一种长效的支气管扩张剂。其中新型的吸入性抗胆碱能药物被临床广泛运用。阿地溴铵(aclidinium bromide)是一种新型的长效吸入性抗胆碱能支气管扩张剂, 是2012年7月23日美国食品与药物管理局(FDA)批准并在欧洲和美国用于COPD的长期维持治疗。本文拟评价其在肺功能及生存质量方面的有效性及安全性。

1 材料与方法

按“aclidinium bromide”关键词, 检索2014年1月前在Pubmed、Medline、Embase(Ovid)和Cochrane Controlled Trials Registry databases中的文献, 提取临床RCTs全文及摘要并排除非英语文献资料, 然后进行统计分析。其具体纳入研究标准有：按照COPD诊断、管理策略选入成人COPD患者；具有与安慰剂或其他药物做对照试验的临床研究；试验结果中有评价FEV1、SGRQ总得分、TDI总评分。

2 结果

回顾性分析数据库及有关会议文摘共发现有关阿地溴铵的研究共69篇, 其中RCTs文献共17篇。与其他长效类支气管扩张剂相比如噻托溴铵, 阿地溴铵具有类似的作用机制,能显著改善患者的肺功能(FEV1)、提高运动耐力、缓解症状和减轻患者急性加重期入院的频率及急救药品的使用。

3 讨论

乙酰胆碱是呼吸道内较常见的神经递质, 通过与毒蕈碱型受体结合引起气道平滑肌收缩和黏液分泌, 导致气道重塑和慢阻肺疾病的进展。毒蕈碱受体有五个不同的亚型即M1～M5, 呼吸道内有M1～M3受体。而气管平滑肌的收缩主要是乙酰胆碱与M3受体结合后产生［2,3］。阿地溴铵的化学名称为：(3R)-(2-羟基-2, 2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂双环［2.2.2］辛烷溴化物。它是继异丙托溴铵与噻托溴铵后, 第三个上市的抗胆碱能支气管扩张药,作用机制与噻托嗅胺相似, 是高效、长效的选择性M受体拮抗剂。噻托嗅胺起效时间缓慢, 在吸入后约30 min起效, 120 min达峰值, 持续作用超过24 h。而阿地嗅铵起效时间更快,用药后15 min, 达峰时间为2～3 h, 进入体内后可与M2、M3受体结合, 但与M3受体结合能力更强, 半衰期是M2受体的6倍, 因而其不良反应相对较少［3］。阿地溴铵每日给药1次或2次, 每次吸入剂量为200、400或 800 mg, 给药5 min 后血药浓度迅速达峰值［4,5］。6 h后血药浓度迅速下降到＜ Cmax的10%。在血浆丁酰胆碱酯酶的作用下阿地溴铵会迅速水解为非活性的酒精和羧酸代谢物, 因此全身副反应极少, 耐受性好。此外, 研究发现肾功能不影响其药动学参数, 血浆消除半衰期为 2.07～4.18 h, 大部分在1.5～3.5 h之间。

在Ⅰ期临床随机双盲对照试验中, 12例受试者分别单剂吸入阿地溴铵50、300、600 μg或安慰剂, 结果发现与安慰剂组相比, 阿地溴铵组能连续24 h明显增加气道传导率, 显著减小气道阻力, 改善气道反应性［6］。在Ⅱ期多中心双盲交叉性研究的临床试验中, 115例患者纳入研究, 结果发现与安慰剂组相比, 吸入阿地溴铵200 μg和噻托溴铵18 μg的患者给药30 min后其FEV1均显著升高, ≥10%的基线水平,因此提示阿地溴铵与噻托溴铵类似能显著改善患者FEV1和呼吸困难的耐受性［7］。与之类似的另一组Ⅱb期研究, 464例患者被随机双盲分组, 分别吸入阿地溴铵25、50、100、200、400 μg或安慰剂、噻托溴铵18 μg, 连续吸4周。其中12例中重度COPD患者被纳入研究, 其FEV1为预测值的30%～65%, FEV1/FVC≤70%。第29天测定受试者的FEV1,结果提示与安慰剂组相比, 吸入阿地溴铵200、400 μg组的FEV1显著升高, 而25 μg和50 μg组无显著差异。同样噻托溴铵组FEV1也显著升高［8］。

阿地溴铵b.i.d.用药时临床疗效也较显著。在随机对照研究中, 30例吸烟患者被纳入研究, 阿地溴铵400 μg, b.i.d.组与噻托溴铵18 μg, q.d.组及安慰剂组相比, 15 d后发现阿地溴铵组FEV1显著高于安慰剂组, 同时也发现阿地溴铵显著降低呼吸困难, 咳嗽及夜间症状评分；而与噻托溴铵无显著差异［9］。此外Jones PW等［10］临床试验研究中, 将828 例中重度 COPD 患者随机分为阿地溴铵 200、400 μg, b.i.d.组和安慰剂组, 用药24周后监测结果提示, 与安慰剂组相比阿地溴铵200、400 μg能显著增加患者 FEV1, 增加FEV1峰值, SGRQ得分改善。与上述结果相似, 在另一项为期12 周的试验表明阿地溴铵 200和400 μg, b.i.d.用药安全、耐受, 能显著扩张支气管, 改善患者症状, 提高生活质量。

在Ⅲ期临床试验中, Maltais F等［11］将181 例中重度COPD 患者随机分成两组, 分别吸入阿地溴铵200 μg, q.d.或安慰剂, 结果发现阿地溴铵能显著增强患者运动耐力, 改善肺通气, 增加FEV1、IC 及IC/TLC。Jones PW等［12］在另2项为期52周的Ⅲ期临床试验中, 纳入北美、欧洲共843例(COPDI组)和804例(COPDII组)患者参与试验, 吸入阿地溴铵 200 μg, q.d.或安慰剂, 在第12和28周的测量结果表明, 阿地溴铵明显增加患者FEV1, 分别为COPDI组61/67 ml (P＜0.001)；COPDII 组63/59 ml(P＜0.001)。与安慰剂组相比, SGRQ得分改善≥4分的百分率分别为: COPDI组(48.1%, 39.5%；P=0.025)；COPDII组(39.0%, 32.8%；P=0.074)。

阿地溴铵耐受性好, 不良反应少, 据报道阿地溴铵短期试验(1～24周)与长期试验(40～52周)中其不良反应的发生率相似。在临床试验中其最常见的副作用是头痛(1.5%～14.2%),其次是上呼吸道感染(1.1%～11.6%), 其余为肌痛或关节痛(1%～6.7%), 咳嗽 (1.4%～5.8%), 腹泻 (1.4%～7%), 尿路感染(0.8%～4.8%), 咽痛 (1.1%～4.2%), 牙痛(1.1%～2.7%)［8-10］。经临床试验, 阿地溴铵与β-受体激动剂、甲基黄嘌呤、吸入性类固醇激素联合使用, 无药物相互作用［11］。目前阿地溴铵的使用虽无禁忌证, 但建议18岁以下具有支气管痉挛患者或急性加重期COPD患者不使用该药, 只适用于COPD患者长期维持治疗以控制支气管痉挛。由于阿地溴铵刚上市不久,故其安全性还需继续监测。

综上所述, 临床随机对照试验数据证明阿地嗅铵对COPD患者肺功能及生存质量具有显的改善, 能使患者FEV1显著升高, 减少患者COPD急性发作频率, 缓解症状, 提高生活质量。与噻托溴铵相比, 阿地溴铵FEV1达峰时间更快, 能更大程度减少患者呼吸困难和夜间发作症状, 而且采用每日两次吸入剂量能使患者更加耐受, 并降低治疗费用, 减轻患者经济负担。因此临床应用前景方泛, 与其他抗胆碱能药物相比其潜在优势还有待进一步的临床Ⅳ研究评价。

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2014-05-26］

614000 乐山职业技术学院