降钙素原在晚期肝病自发性细菌性腹膜炎中的诊断价值

吴 静，蒋 凤，曾 藤，徐 华，雷 宇，钟 珊，周 智，任 红

重庆医科大学附属第二医院感染病科，重庆 400010

·论 著·

降钙素原在晚期肝病自发性细菌性腹膜炎中的诊断价值

吴 静，蒋 凤，曾 藤，徐 华，雷 宇，钟 珊，周 智，任 红

重庆医科大学附属第二医院感染病科，重庆 400010

目的探讨血浆降钙素原 (PCT)测定在晚期肝病自发性细菌性腹膜炎 (SBP)中的诊断价值。方法回顾性分析了2011年3月至2013年6月在重庆医科大学附属第二医院感染病科住院且入院后查PCT的362例晚期肝病腹水患者的临床资料，将其分为SBP组 (n=178)和非SBP组 (n=184)。比较两组患者入院时的PCT水平及SBP组抗感染治疗后血浆PCT的动态变化情况，采用受试者工作特征曲线分析PCT诊断SBP的临床参考值及敏感性和特异性。结果SBP组腹水培养阳性率为4．6%(4/87)。SBP组和非SBP组治疗前血浆PCT中位值分别为0．73和0．15 ng/ml，差异有统计学意义 (Z=-11．9，U=0．000)。SBP组中有13例患者同时血培养阳性，其血浆PCT中位值为1．73 ng/ml，高于SBP组。SBP组抗感染治疗有效的病例中抗感染治疗后3、5、7 d，分别有46、19和25例患者的血浆中位PCT值下降为0．40、0．32 和 0．33 ng/ml，明显低于其抗感染治疗前的 0．86(Z=-5．91，U=0．000)、0．72(Z=-3．10，U=0．002) 和0．79 ng/ml(Z=-4．37，U=0．000)。PCT 诊断 SBP 的临床参考值为 0．462 ng/ml(AUC=0．95，P=0．00，95%CI=0．928～0．972)，敏感性为83．7%，特异性为94．9%。结论SBP患者腹水培养阳性率低，PCT诊断SBP的敏感性及特异性较高。感染越重，PCT值越高，其动态变化可作为判断SBP抗感染治疗是否有效的指标。

降钙素原;肝疾病;自发性细菌性腹膜炎

Acta Acad Med Sin，2014，36(1)：37-41

晚期肝病患者易产生腹水，一旦腹水形成，会增加自发性细菌性腹膜炎 (spontaneous bacterial peritonitis，SBP)、低钠血症、难治性腹水、肝肾综合征等并发症的风险，1、2年死亡率可分别达到40%和50%［1］。SBP是腹腔内及邻近器官在无需外科处理的细菌感染来源 (如肠穿孔、肠脓肿、急性胰腺炎)情况下发生的腹腔内细菌性感染［2］，是肝硬化失代偿期及重型肝炎患者常见的严重并发症，积极治疗下的病死率仍高达 20% ～30%［3-4］。自 1964 年 Conn［5］首次提出SBP以来，该病的诊断治疗已有了长足的进展，其预后也得到明显的改善。临床上晚期肝病患者并发SBP往往是通过临床症状、体征，并结合腹水常规及腹水培养而确诊，但SBP患者临床症状体征变化多样且不典型，腹水培养阳性率低。因此，对于临床腹膜炎体征不典型、腹水多形核白细胞不高、腹水细菌培养阴性的患者，SBP诊断较为困难，寻找一种快速且准确的诊断方法成为肝病临床上的难题。降钙素原(procalcitonin，PCT)是降钙素前体，在健康人血中几乎检测不到 (＜0．1 ng/ml)，生理情况下仅肺和甲状腺少量产生，但在细菌感染时PCT在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统。研究表明，细菌性感染者血中PCT明显升高，与感染程度相关，有效治疗可以降低其含量［6］。本研究回顾性分析了362例晚期肝病腹水患者的临床资料，探讨了血浆PCT在晚期肝病SBP中的诊断价值。

资料和方法

资料来源和分组 2011年3月至2013年6月在重庆医科大学附属第二医院感染科住院且检测了血浆PCT的患者1686例，根据晚期肝病 (肝硬化失代偿期和重型肝炎并发腹水)诊断标准［7］纳入412例患者，排除合并其他部位感染如泌尿系统感染、胆道感染、肺部感染、继发性腹膜炎等50例患者，最后纳入362例患者。收集362例患者的临床资料，包括：年龄、性别、住院天数、实验室检查、影像学检查、腹水常规检查、腹水培养、血培养、治疗结局和并发症等。将362例患者分为SBP组 (n=178)和非SBP组(n=184)两组，SBP诊断参照2010年欧洲肝病研究会制定的肝硬化腹水临床实践指南中关于SBP的诊断标准：(1)腹水培养阳性且多形核白细胞 (polymorphonuclear，PMN) ＞250/mm3，没有明显的腹腔内外科可治疗的感染来源;(2)腹水培养阴性，腹水在血培养瓶中培养，既往无抗生素治疗史，并且无其他PMN＞250/mm3可解释的病因，如血性腹水、胰腺炎或腹膜结核;(3)肝硬化腹水患者有令人信服的感染症状与体征 (发热、腹痛、腹部压痛、不可解释的肝性脑病)，此时不再考虑PMN计数及腹水培养结果［1］。

结局判断标准

有效：包括治愈和好转，即症状与体征改善或基本消失，腹腔积液减少，腹水常规检查白细胞计数及PMN比值较治疗前明显降低或恢复至正常范围内，腹水培养转为阴性。

无效、恶化：症状与体征无改善或加重，腹腔积液量未见减少甚至进行性增加，持续少尿，腹围增加;腹水常规检查未见好转;病原菌检测持续阳性。包括因治疗效果欠佳但尚未死亡的自动出院患者。

统计学处理采用SPSS 20．0统计软件，计量资料若服从正态分布以均数±标准差表示，非正态分布以中位数表示，组间计量资料比较采用非参数检验中的Mann-Whitney U检验，计数资料采用卡方检验，采用受试者工作特征曲线 (receiver operating characteristic curve，ROC)曲线分析计算PCT诊断SBP的临床参考值、特异性和敏感性，P或U＜0．05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况362例患者中，275例 (76．0%)为乙肝肝硬化失代偿，88例 (24．3%)为重型肝炎。SBP组178例患者中，男145例，女33例，平均年龄 (50．8±12．5)岁，平均住院天数 (17．9±14．1)d;症状以发热(16．3%)、腹胀 (75．8%)、腹痛 (20．2%) 为主，腹部体征以腹部压痛 (40．4%)多见。非SBP组184例患者中，男137例，女47例，平均年龄 (53．0±12．1) 岁，平均住院天数 (13．1±9．1)d;症状以腹胀 (51．6%)为主，腹痛仅为5．4%。两组患者中常见的并发症均为肝性脑病、肝肾综合征、消化道出血、电解质紊乱和糖尿病。

SBP组有87例患者 (48．9%，87/178)行腹腔穿刺检查及血培养，其中16例(18．4%)腹水常规PMN＞250/mm3，4例 (4．6%)腹水培养阳性。13例患者血培养阳性，其抗感染前血浆中位PCT值为1．73 ng/ml，腹水培养与血培养均以大肠埃希菌为主。非SBP组有37例患者 (20．1%，37/184)行腹腔穿刺检查及血培养，腹水培养及血培养无阳性病例，腹水常规检查无PMN＞250/mm3。

SBP组血常规白细胞计数均值为 (7．43±4．35) ×109/L，其中35例 (19．7%，35/178) 大于10×109/L;中性粒细胞比例均值为 (77．3±9．0)%。非SBP组血常规白细胞计数均值为 (4．20±2．42) ×109/L，其中7例 (3．8%，7/184)大于10×109/L;中性粒细胞比例均值为 (64．3±13．2)%。

SBP组178例患者中，111例经过综合治疗后有效出院，67例无效或恶化死亡。非SBP组184例患者中，167例有效出院，17例无效或恶化死亡。

两组抗感染治疗前血浆PCT及血中性粒细胞的比较抗感染治疗前，SBP组患者血浆中位PCT值为0．73 ng/ml，明显高于非 SBP 组的 0．15 ng/ml(Z=-11．9，U=0．000)。SBP组有111例患者血中性粒细胞百分比≥75%，67例＜75%;非SBP组有40例患者血中性粒细胞百分比≥75%，144例＜75%;两组相比差异有统计学意义 (χ2=61．40，P=0．000)。

SBP组抗感染治疗3、5、7 d后PCT的变化情况抗感染治疗3 d后，SBP组有46例患者复查PCT，其抗感染前血浆中位PCT值为0．86 ng/ml，明显高于抗感染后的 0．40 ng/ml(Z=-5．91，U=0．000); 抗感染治疗5 d后，SBP组有19例患者复查PCT，其抗感染前血浆中位PCT值为0．72 ng/ml，明显高于抗感染后的 0．32 ng/ml(Z=-3．10，U=0．002); 抗感染7 d后，SBP组有25例患者复查PCT，其抗感染前血浆中位PCT值为0．79 ng/ml，明显高于抗感染后的0．33 ng/ml(Z=-4．37，U=0．000)。

SBP组抗感染治疗有效及无效死亡患者血浆PCT的动态变化SBP组7例死亡患者在抗感染前及抗感染治疗3、5、7、10 d后的血浆中位 PCT值分别为1．30、1．92、2．03、1．99、2．72 ng/ml，16 例抗感染治疗有效患者在抗感染前及抗感染治疗3、5、7、10 d后的血浆中 位 PCT 值分别为 2．43、1．17、0．56、0．33、0．23 ng/ml。

PCT诊断SBP的临床价值为使PCT对SBP的诊断更准确，排除入院前30 d使用抗菌药物、3 d前使用白蛋白和糖皮质激素的患者31例，最后对331例患者抗感染治疗前血浆PCT经ROC分析，结果显示，血浆PCT含量的ROC曲线下面积为0．95，其95%可信区间为0．93～0．97(图1)。血浆PCT的临床参考值为0．462 ng/ml，敏感性为 83．7%，特异性为 94．9%(表1)，阳性预测值为93．4%，阴性预测值为86．7%，阳性似然比为16．27，阴性似然比为0．17。

图1 血浆降钙素原含量的受试者工作特征曲线Fig 1 Receiver operating characteristic curve of serum procalcitonin

表1 不同血浆降钙素原浓度阈值诊断自发性细菌性腹膜炎的敏感性和特异性Table 1 Sensitivity and specificity of various level of serum procalcitonin for diagnosing spontaneous bacterial peritonitis

讨 论

SBP是晚期肝病腹水患者常见的严重并发症，门诊肝硬化患者合并自发性腹膜炎发生率约为3．5%，住院肝硬化患者的发生率约为10% ～30%［8］，其机制目前尚不清楚，肠道细菌移位为其主要机制之一。SBP临床表现变化多样，腹膜刺激征不典型，诊断主要依靠腹水培养及腹水常规PMN计数，但腹水培养阳性率低，很难用于临床指导SBP的诊断和治疗。本组资料显示，腹水培养阳性率仅4．6%，远低于国内外文献报道的15．6%［9］和 33．9%［10］，因此，有必要寻求一种快速、灵敏、准确的诊断指标用于SBP诊断，以减少部分患者漏诊及延误抗感染治疗，避免病情加重。

PCT 是一种糖蛋白［11］，是降钙素 (calcitonin，CT)的前体，无激素活性。生理情况下主要在甲状腺滤泡旁细胞内合成，由116个氨基酸组成，相对分子质量约为13 000，在蛋白酶作用下可逐步裂解成含有57个氨基酸的氨基PCT、32个氨基酸的CT和21个氨基酸的降钙蛋白。PCT是11号染色体上降钙素Ⅰ基因 (calcitioningene-I，CALC-I)的表达产物，在无感染情况下，甲状腺外CALC-Ⅰ表达被抑制，而主要局限于甲状腺和肺的神经内分泌细胞有一定程度表达。在健康生理状态下血中几乎不能检测到 (＜0．1 ng/ml)，但在细菌感染时可诱导全身各种组织多种类型细胞CALC-Ⅰ表达并连续释放 PCT。Oberhoffer等［12］发现，PCT可在外周血单核细胞中表达，其mRNA及蛋白水平均增高。1993年，法国学者Assicot等［13］首次发现PCT在严重细菌感染时明显升高，而在非细菌感染时不升高或轻微升高，故临床上将其作为全身严重感染或败血症时的一个重要观察指标，用于指导抗生素使用。有研究显示，严重细菌感染患者的血浆PCT水平较无感染者显著升高，经抗生素治疗后迅速下降，外周局部感染但未发展为败血症患者血浆PCT水平往往正常或轻微升高［14］，说明PCT水平与细菌感染程度有关。本组资料显示，SBP组患者入院时的PCT水平明显高于非SBP组，但低于SBP组中合并败血症者。SBP组在应用抗生素后复查PCT的病例中，PCT水平明显降低，与治疗前相比差异有统计学意义。PCT随着感染加重而升高，急性感染发生3 h后，血浆PCT水平即可升高。当感染控制后，血PCT水平亦会在48 h内随之下降［15］。本组资料还显示，死亡或抗感染治疗无效患者从入院到死亡PCT持续稳定在较高水平或逐渐升高，而治疗有效者的血PCT逐渐下降，说明PCT持续不降或升高提示预后不良及病情严重。Viallon等［16］研究显示，以0．75 ng/ml为界，血浆PCT水平对SBP的诊断敏感性为95%，特异性为98%。本研究中PCT以0．462 ng/ml为界，敏感性为83．7%，特异性为94．9%，略低于上述报道，但阳性预测值及阳性似然比较高。Reith等［17］报道，血浆PCT能够区分致死性病程与预后良好患者，其敏感性和特异性分别为84%和91%。在本研究SBP组中抗感染治疗有效的患者，随访结果显示其血浆PCT逐渐下降，而死亡患者血浆PCT持续稳定在较高水平或逐渐上升，与文献报道相符。

本研究中，SBP组血白细胞计数虽然高于非SBP组，但并未超过正常值的上限，这可能是因为肝硬化患者由于脾功能亢进，引起白细胞减少，虽然感染会导致白细胞升高，但基础值低，即使在感染时也未超过正常值上限，从而给临床上诊断带来困难。而中性粒细胞百分比在SBP组大于70%者接近90%，大于75%者占62．4%，说明其对感染敏感性较高，但在非SBP组中大于70%者仍接近32%，因此其假阳性也较高，但其检测方便快捷，联合PCT检测及结合患者症状体征可使判断SBP的综合效能提高。

综上，本研究结果显示，SBP腹水培养阳性率低，单从腹水检查很难做出对SBP的诊断，血浆PCT作为判断感染的一个敏感且特异的指标，可以0．462 ng/ml作为判断SBP有无的分界值，其特异性、阳性似然比较高，阴性似然比较低，且在抗感染治疗有效的病例中血浆PCT值逐渐下降，结合患者腹部症状、体征及腹水检查可提高SBP诊断率，减少漏诊、误诊。但是在住院患者发生SBP初期、感染达到高峰时以及使用抗生素后的血浆PCT变化情况尚不十分清楚，需要临床医生在临床实践过程中收集大样本的临床资料进行前瞻性的研究随访。

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Role of Serum Procalcitonin Assay for Diagnosis of Spontaneous Bacterial Peritonitis in End-stage Liver Diseases

WU Jing，JIANG Feng，ZENG Teng，XU Hua，LEI Yu，ZHONG Shan，ZHOU Zhi，REN Hong

Department of Infectious Diseases，the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China

ZHOU ZhiTel：023-63693824，E-mail：zhouzhi2300@126．com

ObjectiveTo explore the clinical value of serum procalcitonin(PCT)for predicting spontaneous bacterial peritonitis(SBP)in end-stage liver diseases．MethodsThe clinical data of 362 ascitic inpatients with end-stage liver diseases who had underwent serum PCT assay in our department from March 2011 to June 2013 were analyzed retrospectively．These patients were then divided into SBP group(n=178)and non-SBP group(n=184)．The dynamic changes of the PCT values upon admission and after antibiotic treatment were compared．The receiver operating characteristic curve was drawn to identify the optimal cut-off value of serum PCT in diagnosing SBP．ResultsThe positive rate of bacteria culture in ascites was only 4．6% (4/87)in SBP group．The median value of serum PCT was 0．73 and 0．15 ng/ml in SBP group and non-SBP group(Z=-11．9，U=0．000)，respectively，before antibiotic treatment．In the SBP group，the median value of serum PCT was 1．73 ng/ml in 13 patients with positive culture findings，which was higher than the overall median value in SBP group．Among patients who were responsive to the antibiotic therapy，the median values of serum PCT were 0．40(n=46)，0．32(n=19)，and 0．33 ng/ml(n=25)，respectively，3，5，and 7 days after the effective antibiotics treatment，which were significantly lower than the pre-treatment levels ［0．86(Z=-5．91，U=0．000)，0．72(Z=-3．10，U=0．002)，and 0．79 ng/ml(Z=-4．37，U=0．000)，respectively］．ROC analysis showed that a serum PCT value of more than 0．462 ng/ml had a sensitivity of 83．7%and a specificity of 94．9%(AUC：0．95，95%CI：0．93-0．97，P=0．00)in diagnosing SBP in patients with end-stage liver diseases．Conclusions Ascitic fluid positive rate is low in SBP patiens．Serum PCT is a sensitive and specific marker for predicting peritoneal bacteria infection in end-stage liver disease patients with ascites．Higher serum PCT can be expected in these patients with heavier infections，it can also be used to evaluate the effectiveness of anti-bacteria therapies．

procalcitonin;liver disease;spontaneous bacterial peritonitis

周 智 电话：023-63693824，电子邮件：zhouzhi2300@126．com

R5

A

1000-503X(2014)01-0037-05

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．01．007

国家自然科学基金 (30100158、31000397)和重庆市科委自然科学基金 (CATC2009BB5063)Supported by the National Nature Sciences Foundation of China(30100158，31000397)，and the Natural Science Foundation of Chongqing Municipal Science and Technology Commission(CATC2009BB5063)

2013-12-16)