新疆维吾尔族女性脂质代谢紊乱与细胞因子信号转导抑制因子3基因变异相关

孟 静，李南方，姚晓光，邵 亮，周 玲，艾力根·阿布都热依木，张晶晶

1石河子大学医学院临床医学系，新疆石河子 832000

2新疆维吾尔自治区人民医院高血压中心新疆高血压研究所，乌鲁木齐 830001

·论 著·

新疆维吾尔族女性脂质代谢紊乱与细胞因子信号转导抑制因子3基因变异相关

孟 静1，李南方2，姚晓光2，邵 亮2，周 玲2，艾力根·阿布都热依木2，张晶晶2

1石河子大学医学院临床医学系，新疆石河子 832000

2新疆维吾尔自治区人民医院高血压中心新疆高血压研究所，乌鲁木齐 830001

目的研究新疆维吾尔族女性脂质代谢紊乱与细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS-3)基因变异的相关性。方法以1379名新疆维吾尔族人为研究对象，选择rs12953258、rs4969168和rs9914220 3个代表性位点进行基因型鉴定后分析。结果3个位点中，仅发现维吾尔族女性的rs12953258位点在脂质代谢紊乱组及脂质代谢正常组中基因型频率分布差异有统计学意义 (P=0．032)，在高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)异常组与正常组中基因型频率分布差异有统计学意义(P=0．029)。Logistic回归分析结果显示，rs12953258位点AA基因型可能是新疆维吾尔族女性脂质代谢紊乱的危险因素［CC比AA：OR=3．271，95%CI(1．092～9．797)，P=0．034］，AA 基因型可能与 HDL-C 降低和三酰甘油升高有关，AA基因型合并体重指数 (BMI)异常的维吾尔族女性更易患脂质代谢紊乱性疾病。结论SOCS-3基因变异可能与新疆维吾尔族女性脂质代谢紊乱相关，携带AA基因型且BMI异常人群脂质代谢紊乱的患病率明显增加。

细胞因子信号转导抑制因子3基因;脂质代谢紊乱;瘦素

Acta Acad Med Sin，2014，36(1)：5-11

脂质代谢紊乱是代谢综合征 (metabolic syndrome，MS)的临床症候群之一［1-2］，同时也是心血管疾病独立的危险因素，易受到遗传因素和环境因素的共同影响。有文献报道，新疆维吾尔族人群是代谢综合征的高发人群 (41．3%)，血脂异常率高达 34．8%［3-4］，其中女性代谢综合征的患病率 (50．3%)远高于男性(29．6%)［5］。新疆和田地区地域偏僻，社会环境相对隔离，且该地区维吾尔族有着不与异族通婚的单一遗传学背景［6］，因此是很理想的研究人群。研究发现，细胞因子信号转导抑制因子3(suppressor of cytokine signaling-3，SOCS-3)作为JAK-STAT通路的负反馈调节因子［7-8］，参与了胰岛素抵抗［9］、瘦素抵抗［10］、免疫性疾病、炎症反应性疾病、肿瘤等疾病的发生、发展过程［11-12］。而瘦素抵抗所引起的肥胖与脂质代谢紊乱密切相关，因此推测SOCS-3基因可能是脂质代谢紊乱的一个候选基因。目前国内外关于SOCS-3基因变异与脂质代谢紊乱的相关性研究很少，尤其在脂代谢紊乱高发的维吾尔族女性人群中。本研究探讨了新疆维吾尔族女性脂质代谢紊乱与SOCS-3基因变异的相关性。

对象和方法

对象经流行病学现况调查所收集的2010年1月至3月新疆和田地区30～70岁、3代无异族通婚史、无近亲结婚史的维吾尔族居民1379人，排除甲状腺疾病、严重肝肾疾病和肿瘤疾病者。本研究经当地政府伦理委员会、卫生局及新疆维吾尔自治区人民医院批准，所有研究对象均知情同意并签署知情同意书。

资料收集及诊断标准采取整群随机抽样的方法对所有研究对象进行问卷调查、体格检查及生化指标检测。一般情况和病史包括：姓名、性别、年龄、吸烟史、饮酒史等。体格检查包括：身高、体重、腹围、脉搏、收缩压 (systolic blood pressure，SBP)、舒张压 (diastolic blood pressure，DBP)等，计算体重指数 (body mass index，BMI) =体重 (kg)/身高 (m2)。根据《中国成人超重和肥胖症预防和控制指南》：18．5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2为正常，24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2为超重，BMI≥28 kg/m2为肥胖［13］。平均动脉压 (mean arterial pressure，MAP) =1/3(SBP+2×DBP)(正常成人为70 ～105 mmHg，1 mmHg=0．133 kPa)。脂质代谢紊乱诊断标准参考2007年《中国成人血脂异常防治指南》：胆固醇 (cholesterol，TC) ≥6．22 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇 (low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C) ≥4．14 mmol/L，三酰甘油 (triacylglycerol，TG)≥2．26 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇 (high density lipoprotein cholesterol，HDL-C) ＜ 1．04 mmol/L 4项指标中，有1项或以上符合者［14］。高血压诊断标准依据2010年中国高血压防治指南修订委员会修订的《中国高血压诊断指南2010》，定义为SBP≥140 mmHg和/或DBP≥90 mmHg，既往有高血压病史，虽血压正常，但正在使用抗高血压药物的患者。

生化指标检测所有研究对象均素食及禁酒1 d，禁食水12 h，于第2日清晨留取坐位空腹肘静脉血，2500 r/min(r=98/64 mm)离心30 min，分离血浆及血细胞后放于-20℃冰箱保存。生化指标的检测由新疆维吾尔自治区人民医院检验科同批次检验完成，包括：空腹血糖 (fasting blood-glucose，FBG)、TC、HDL-C、LDL-C、TG等。

SOCS-3基因DNA提取、变异位点筛查和基因型鉴定取200 μl血细胞，采用Paxgene blood DNA kit(美国AQIAGEN/BD公司)提取DNA，于-80℃低温保存。选择 -920C/A(rs12953258)［15］、930A/G(rs4969168)［16］和-6732C/T(rs9914220)［17］3个标签单核苷酸多态性位点 (single nucleotide polymorphism，SNPs)进行人群基因型鉴定。人群基因型鉴定采用TaqMan-PCR技术 (7900实时定量PCR仪，美国ABI公司)，基因分型质量控制措施：每个384孔板均设有空白对照和阳性对照，并随机分布病例对照样本。基因分型的读取率为98．9%，重复检测的一致率为100%。

统计学处理采用SPSS 17．0统计软件，符合正态分布的连续性变量以均数±标准差表示，偏态分布的连续性变量以中位数 (四分位间距数)表示，分类变量采用率和百分比表示;符合正态分布的连续性变量的组间比较采用t检验，不符合正态分布的连续性变量采用秩和检验，多组间比较采用方差分析;分类变量的组间比较采用χ2检验;脂质代谢紊乱及血脂相关组份的影响因素采用Logistic回归分析;采用双侧检验，以α=0．05的检验水准，P＜0．05为差异有统计学意义。Hardy-Weinberg平衡检验在SNP Alyze7．0专业版(DYNACOM Co．Ltd，Mobara，Japan) 软件中完成。

结 果

基线资料1379人中，脂质代谢紊乱909人，脂质代谢正常470人;男521人，平均年龄 (53．0±11．4)岁，其中，脂质代谢紊乱364人 (26．40%)，脂质代谢正常157人;女858人，平均年龄 (50．0±11．0)岁，其中，脂质代谢紊乱545人 (39．5%)，脂质代谢正常313人。在男性人群中，脂质代谢紊乱组的年龄明显低于脂质代谢正常组，TG、BMI和腹围均明显高于脂质代谢正常组，HDL-C明显低于脂代谢正常组 (P均＜0．05);两组间的TC、LDL-C、MAP、SBP、DBP和FBG水平差异无统计学意义 (P均＞0．05)。在女性人群中，脂质代谢紊乱组的年龄明显低于脂质代谢正常组，TC、TG、BMI和腹围均明显高于脂质代谢正常组，HDL-C明显低于脂代谢正常组 (P均＜0．05);两组间的LDL-C、MAP、SBP、DBP和FBG水平差异无统计学意义 (P均＞0．05)(表1)。

SOCS-3基因变异位点基因型的频率分布rs12953258、rs4969168和rs9914220位点检测符合Hardy-Weinberg平衡定律 (P＞0．05)。在总人群中，rs12953258位点在脂质代谢紊乱组及正常组间的基因型频率分布差异有统计学意义 (P＜0．001)，脂质代谢紊乱组的基因型AA频率为3．30%，大于正常组的1．50%;rs4969168位点和rs9914220位点的基因型频率在两组间差异均无统计学意义 (P均＞0．05)。在女性人群中，rs12953258位点在脂质代谢紊乱组及脂质代谢正常组间的基因型频率分布差异有统计学意义 (P=0．032)，脂质代谢紊乱组的基因型AA频率为3．49%，大于正常组的1．28%。在男性人群中，SOCS-3基因3个变异位点在脂质代谢紊乱组及脂质代谢正常组间的基因型频率分布差异均无统计学意义 (P均＞0．05)(表2)。

女性SOCS-3基因rs12953258位点基因型在血脂不同组份中的频率分布 在女性人群中，rs12953258位点在HDL-C异常组与正常组间的基因型频率分布差异有统计学意义 (P=0．029)，该位点基因型在TC异常组与正常组间、LDL-C异常组与正常组间、TG异常组与正常组间的频率分布差异均无统计学意义 (P均＞0．05)(表3)。

Logistic回归分析结果在女性人群中，分别以血脂正常与否、HDL-C正常与否、TG正常与否为因变量，以变异位点rs12953258、rs4969168、rs9914220及年龄、BMI、腹围等为自变量，采用多因素Logistic回归分析结果显示：rs12953258的AA基因型可能是新疆维吾尔族女性脂质代谢紊乱 ［CC比AA：OR=3．271，95%CI(1．092，9．797)，P=0．034］、低HDL-C血症 ［CC 比 AA：OR=3．537，95%CI(1．167，10．723)，P=0．026］、高TG血症［CC 比 AA：OR=4．105，95%CI(1．041，16．197)，P=0．038］的危险因素;BMI可能是脂质代谢紊乱、低HDL-C血症、高LDL-C的危险因素;腹围可能是高TC、高TG的危险因素。维吾尔族女性携带基因型AA且BMI异常的人群较携带基因型CC且BMI正常人群更易发生脂质代谢紊乱 ［OR=9．032，95%CI(1．132，72．06)，P=0．038］。暂未发现rs4969168和rs9914220位点与血脂及其各组份相关 (表4)。

表2 SOCS-3基因变异位点的基因型在脂质代谢紊乱组与脂质代谢正常组间的频率分布［n(%)］Table 2 Frequency distribution of SOCS-3’s genotype in dyslipidemia group and normal group［n(%)］

表3 女性SOCS-3基因rs12953258位点基因型在血脂不同组份中的频率分布［n(%)］Table 3 Frequency distribution of rs12953258’s genotype in different lipid blood component of females［n(%)］

表4 女性人群中脂质代谢紊乱危险因素的Logistic回归分析Table 4 Logistic regression analysis of the risk factors of dyslipidemia in females

讨 论

位于人类染色体17q25．3的SOCS-3基因是近年来所发现的SOCS家族的主要成员之一，参与了JAKSTAT通路的负反馈调节［7-8］。SOCS-3基因通过与瘦素受体的相互作用诱导瘦素抵抗［18］，该过程需要JAK-STAT通路的参与。而瘦素抵抗可导致肥胖患者脂蛋白酯酶活性下降，分解TG的水平降低，最终引发高 TG、高 LDL-C［19］及低 HDL-C［20］。因此，SOCS-3基因可能与脂质代谢紊乱相关。本研究结果显示，总人群中脂质代谢紊乱组的BMI、腹围均明显高于脂质代谢正常组，与王维敏等［21］和 Caprio［22］研究结果一致，提示腹型肥胖患者过多的内脏脂肪可能有较强的脂解作用，分解脂肪为TC并通过门静脉入血，最终导致TC升高，HDL-C降低。此外，本研究结果还显示，新疆维吾尔族女性的脂质代谢紊乱与SOCS-3基因rs12953258位点相关，AA基因型可能是脂质代谢紊乱的易感基因型;SOCS-3基因rs12953258位点与维吾尔族女性高TG血症，低HDL-C血症相关。推测其原因可能如下：(1)相关流行病学调查资料显示，新疆维吾尔族是代谢综合征的高发民族，尤其是女性人群。该民族有着特殊的饮食习惯，以肉类和奶类为主，该民族女性婚后多居家、无工作，运动量相对较少，易发生腹型肥胖［5］。肥胖患者大多数存在高瘦素血症，瘦素可以激活JAK，继而引起STAT蛋白磷酸化，导致SOCS-3表达上调。SOCS-3增加可抑制瘦素受体后的信号转导，引起瘦素抵抗［23］，而瘦素抵抗患者血清中TG水平会升高，HDL-C会降低。(2)雌激素可以抑制肝酯酶的活性，利于载脂蛋白A1的合成［24］，使循环血液中脂蛋白浓度降低［25］，HDL-C浓度升高，LDL-C浓度降低［26］。本研究中女性患者平均年龄为(50．0±11．0)岁，处在围绝经期，体内雌激素含量较少，易发生脂质代谢紊乱。本研究暂未发现新疆维吾尔族男性脂质代谢紊乱与SOCS-3基因变异相关，其原因可能是：(1)所选取的3个变异位点并不能代表SOCS-3基因的其他位点与维吾尔族男性脂质代谢紊乱无相关性，一些低频变异位点有待进一步的发现和分析。(2)SOCS-3基因可能未参与男性脂质代谢紊乱的发生发展过程，或该基因变异对于男性脂质代谢紊乱的发生机制影响较小。(3)不同种族的遗传特性、社会环境、生活饮食各不相同，需要在其他种族、人群中进一步探索。本研究还发现，携带rs12953258位点AA基因型的维吾尔族女性发生脂质代谢紊乱的概率是携带CC基因型3．271倍，而携带rs12953258位点AA基因型且BMI异常的维吾尔族女性发生脂质代谢紊乱的概率是携带CC基因型且BMI正常女性的9．032倍，说明脂质代谢紊乱性疾病可受遗传因素及环境因素的共同影响，且共同作用下可以明显增加患病的风险。

综上，本研究结果显示，新疆维吾尔族女性脂质代谢水平与SOCS-3基因变异相关，rs12953258位点AA基因型且BMI异常的维吾尔族女性脂质代谢紊乱的患病率远高于其他组，今后从SOCS-3基因的rs12953258变异位点着手，尤其对携带rs12953258变异位点AA基因型且BMI异常的女性进行一级预防，可能会减少维吾尔族女性脂质代谢紊乱的患病率。

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Relationship between Female Dyslipidemia and Polymorphism of Suppressor of Cytokine Signaling-3 in Xinjiang Uygur Population

MENG Jing1，LI Nan-fang2，YAO Xiao-guang2，SHAO Liang2，ZHOU Ling2，ARIKIN·Abdurmy2，ZHANG Jing-jing2

1Department of Clinical Medicine，Medical College of Shihezi University，Shihezi，Xinjiang 832000，China
2Hypertension Center of the People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region，Hypertension Institute of Xinjiang，Urumuqi 830001，China

LI Nan-fang Tel：0991-8564818，E-mail：Lnanfang2010@sina．com

ObjectiveTo explore whether the polymorphism of suppressor of cytokine signaling-3(SOCS-3)and dyslipidemia are correlated in Uygur females．MethodsA total of 1379 Uygur females from Xinjiang Uygur Autonomous Region were enrolled in this study．Three single nucleotide polymorphisms(SNPs)，namely rs12953258，rs4969168，and rs9914220，were analyzed after being genotyped．ResultsOf these threeSNPs，the frequency distribution of rs12953258 sites was found to be significantly different between dyslipidemia group and normal group(P=0．032) ．The frequency distribution of rs12953258 sites between the high-density lipoprotein-cholesterol(HDL-C)abnormal group and normal group also showed significant difference(P=0．029)．Logistic regression analysis showed that the genotype AA of rs12953258 was a risk factor for dyslipidemia among the Uygur females ［CC vs．AA：OR=3．271，95%CI(1．092-9．797)，P=0．034］．The genotype AA of rs12953258 might be related to the decreased high HDL-C and increased trigleceride，whereas the genotype AA coupled with abnormal body mass index(BMI)were more likely to be linked with the higher prevalence of dyslipidemia in Uygur females．Conclusions The polymorphism of SOCS-3 is correlated to the dyslipidemia in Uygur females in Xinjiang．Carriers of Genotype AA of rs12953258 coupled with abnormal BMI are more susceptible to dyslipidemia．

suppressor of cytokine signaling-3;dyslipidemia;leptin

李南方 电话：0991-8564818，电子邮件：Lnanfang2010@sina．com

R589．2

A

1000-503X(2014)01-0005-07

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．01．002

国家自然科学基金 (31060157)、新疆维吾尔自治区重点实验室开放性课题 (XJYS0906-2014-01)和新疆维吾尔自治区人民医院院内项目(20130105)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(31060157)，the Open Project of Key Laboratory in Xinjiang Uygur Autonomous Region(XJYS0906-2014-01)，and the Project in the People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region(20130105)

2013-11-26)