黄皮酰胺及其衍生物合成进展
2014-09-17薛建军
薛建军
(济宁医学院基础学院,山东 济宁 272067)
天然产物一直是药物发现的重要来源,据统计,在1980年1月到2010年12月发现的1073个新化学实体(new chemical entites,NCEs)中,64%直接或间接来源于天然产物[1]。我国有丰富的天然动植物资源和长达数千年的中药历史,这是祖先留给我们的宝藏,因此运用现代科学方法对传统的中草药进行发掘和深入研究具有重大的历史和现实意义。
黄皮[Clausena lansium (Lour) skeel]是一种广泛分布于我国南方的一种常绿乔木,芸香科黄皮属。民间用其叶煮水治疗疥癫、消风肿等。《本草求原》记载黄皮叶具有“解秽除垢、退黄肿”的功效。20世纪80年代,研究人员从中分离了5种具有不同骨架的7个化合物[2],药理实验表明7个化合物都有不同程度的保肝作用,从而验证了古籍的记载。此后进一步的研究发现上述7个天然产物之一的黄皮酰胺(Clausenamide, 图1)具有良好的促智作用,(-)-黄皮酰胺为促智作用的活性成分,并能拮抗A 毒性引起的神经细胞凋亡,有可能进一步开发出治疗老年痴呆症的新药[3-6]。为了给深入的药学研究提供样品,围绕着黄皮酰胺及其衍生物,展开了大量的合成工作。
3S,4R,5R,6S
图1 (-)-黄皮酰胺1
首先最早的全合成以肉桂酸乙酯和乙酰氨基丙二酸二乙酯为原料9步合成了外消旋黄皮酰胺,收率6.6%;并以(S)-2,5-Dimethoxy-3-isopropyl- 3,6-dihydropyranzine为手性源合成了(+)-黄皮酰胺2 (图2)[7]。该路线采用经典反应,可靠易于操作,原料廉价易得可以大量提供消旋体供研究使用。但是手性原料昂贵,不利于提供光活体样品。
图2 首次全合成黄皮酰胺及(+)-黄皮酰胺
其后根据黄皮叶中得到的一系列酰胺类化合物的结构特点,推测了其生源关系,从而提出了一条仿生合成路线,经突破Baldwin规则的关键环合反应,经5步反应高效能的合成了外消旋黄皮酰胺[8],并用廉价的手性试剂拆分法对(+)-黄皮酰胺酮进行拆分,合成了光学纯的(+)-黄皮酰胺和(-)-黄皮酰胺。又分别研究了不对称Sharpless不对称环氧化和不对称Darzen's反应合成了(-)-黄皮酰胺(图3)。近年来又出现了有机催化氧化合成苯基环氧丙酸酯[9]及以光学纯 (R,E)-1,3-二苯基烯丙醇直接合成合成黄皮酰胺的新方法[10]。
图3 黄皮酰胺的仿生合成及不对称合成
为了深入全面的研究其构效关系,阐明其“药效团”,从而为结构改造和寻找更有效的促智药物以及分子作用机制的研究打下基础,又展开了一系列衍生物的合成工作。黄皮酰胺是一个有4个手性中心,5个取代基的内酰胺骨架化合物,其衍生物的合成分两个方向进行。首先,保留分子取代基不变,仅改变其立体构型,合成了理论上应该存在的全部16个光活立体异构体(图4)并进行了生物活性测试[11-13]。
1 (-)-3S, 4R, 5R, 6S2 (+)-3R, 4S, 5S, 6R clausenamide 黄皮酰胺3 (-)-3S,4R, 5S, 6R4 (+)-3R,4S,5R, 6S neoclausenamide新黄皮酰胺5 (-)-3S,4R,5R,6R6 (+)-3R,4S,5S,6S epiclausenamide表黄皮酰胺7 (-)-3R,4R,5R,6S8 (+)-3S, 4S,5S,6R cisclausenamide顺黄皮酰胺9 (-)-3S,4S,5R,6S10 (+)-3R,4R,5S,6R cisneoclausenamide顺新黄皮酰胺11 (-)-3R,4R,5R,6R12 (+)-3S,4S,5S,6S cisepiclausenamide顺表黄皮酰胺13 (-)-3S,4R,5S,6S14 (+)-3R,4S,5R, 6R epineoclausenamide表新黄皮酰胺15 (-)-3S,4S,5R,6R16 (+)-3R,4R,5S,6S csiepineoclausenamide顺表新黄皮酰胺
图 4 黄皮酰胺的16个立体异构体
整个合成工作中,(+)、(-)黄皮酰胺和(+)、(-)新黄皮酰胺已经在黄皮酰胺仿生合成和拆分的工作中完成。其余合成工作以已经可以大量供应的光活黄皮酰胺或新黄皮酰胺及其中间体进行为原料进行。
以新黄皮酰胺酮为原料,采用不同的反应条件,控制反应的立体选择性获得新黄皮酰胺和表新黄皮酰胺(图5)。
图5 新黄皮酰胺和表新黄皮酰胺的合成
以新黄皮酰胺酮为原料,经反转C4构型,还原得到顺黄皮酰胺;反转C4构型,再反转C5构型,还原得顺新黄皮酰胺和顺表新黄皮酰胺(图6)。
图6 顺新黄皮酰胺和顺表新黄皮酰胺的合成
以表新黄皮酰胺为起始原料,经过选择性保护C6羟基,反转C4构型得到顺表黄皮酰胺;继续反转C3构型得到表黄皮酰胺(图7)。
图7 顺表新英皮酰胺和表黄皮酰胺的合成
另一方面,程序结构剖裂(Programmed structure disection)策略,保留黄皮酰胺的绝对构型和五元内酰胺骨架不变的前提下,设计并合成一系列比(-)-黄皮酰胺少一个取代基的化合物(图8),以期通过药理活性测试了解黄皮酰胺各取代基对活性贡献的完整信息[14-15]。此外进行了N-衍生物及代谢产物的合成等其他合成工作[16]。
图8 黄皮酰胺的简化衍生物
以黄皮酰胺为起始原料,经过选择性甲基化的(-)-3-甲基黄皮酰胺17,选择性保3-羟基经甲基化脱保护得到(-)-6-甲基黄皮酰胺18。经选择性保护3-羟基的黄皮酰胺经氧化-还原脱除(-)-6-羟基得6-去羟基黄皮酰胺19 (图9)。
图9 (-)-羟基甲基化衍生物和(-)-6-去羟基黄皮酰胺的合成
6-选择性保护的(-)-黄皮酰胺经自由基反应脱除3-羟基得到(-)-3-去羟基黄皮酰胺20(图10)。
图10 (-)-3-去羟基黄皮酰胺的合成
借鉴首次全合成黄皮酰胺的方法,经过拆分得到(-)-6-去苯基黄皮酰胺21(图11)。
图11 (-)-6-去苯基黄皮酰胺的合成
以光活的(-)-焦谷氨酸为原料,经过7步反应得到(-)-4-去苯基黄皮酰胺22 (图12)。
图12 (-)-4-去苯基黄皮酰胺的合成
目前,(-)-黄皮酰胺已经作为抗阿尔茨海默病药物进入临床试验,但是,其深入的作用分子机制仍然不清楚,有待于进一步的探索。以上所进行的合成产物正在进行生物活性测试,并进一步的深入研究。
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