罗哌卡因用于膝关节镜术后镇痛的研究进展

金银秀 陈赛贞 石 雷 施秋婷 张洁红 王涣淘

1.台州职业技术学院生物与化工学院，浙江台州 318000；2.浙江省台州市中心医院药剂科，浙江台州 318000

随着麻醉学的进展，新型长效局麻药在麻醉和镇痛中的应用受到广泛关注。长效局麻药的一个重要特性是可逆地抑制神经冲动的发生和传导，因此可以延长感觉和运动阻滞的时间使之适合进行各种手术[1]。罗哌卡因（Ropivacaine）是一种新型长效酰胺类局麻药，为S-对映体，具有麻醉和镇痛双重作用，临床主要用于硬膜外麻醉、周围神经阻滞和疼痛治疗等。膝关节镜手术是一种微创手术，现已被广泛用于膝关节疾病的诊断和治疗，但膝关节镜术后仍存在不同程度疼痛。手术创伤引起的疼痛和应激反应可能导致循环功能紊乱，引发术后并发症而影响手术效果，因此良好的术后镇痛在临床上有重要作用。关节腔内给予罗哌卡因为膝关节镜术后镇痛提供了一种新方法。本文就膝关节镜术后应用罗哌卡因的药动学、药效学及其安全性作一综述，为临床合理应用罗哌卡因提供参考。

1 化学结构及作用机制

罗哌卡因的化学名为（S）-1-丙基-N-（2，6-二甲基苯基）-2-哌啶甲酰胺，其化学结构与布比卡因、甲哌卡因相似，只是氮己环的侧链被丙基所取代，为不对称结构的单一对映体，即S-对映体。S-对映体的中枢神经系统毒性及心脏毒性较R-对映体低，作用时间长[2]。

罗哌卡因的作用机制与其他局麻药相同，通过抑制神经细胞钠离子通道，阻断钠离子流入神经纤维细胞膜内，对沿神经纤维的冲动传导产生可逆性的阻滞[1]。罗哌卡因的脂溶性比布比卡因低，不易渗入有髓鞘的运动神经纤维，因此，其选择性的作用于传递痛觉的Aδ和C神经纤维，而不作用于跟运动功能有关的Aβ纤维，具有高度的感觉-运动神经分离阻滞特性。关节腔内给予低浓度罗哌卡因几乎只产生感觉神经阻滞，而无进行性的运动神经阻滞，使患者快速恢复运动的可能性增加，适合用于膝关节镜术后镇痛。

2 药动学

罗哌卡因的血药浓度与给药剂量、给药途径以及患者的血液循环状况和给药部位的血管分布[3]等因素有关。罗哌卡因符合线性药代动力学，最大血浆浓度和剂量成正比。当罗哌卡因用于膝关节镜术后关节腔内注射给药，其血药浓度在100～200 mg内呈现剂量依赖性[4]。膝关节镜术后关节腔内注射 150 mg 罗哌卡因，tmax为（0.93±0.56）h，Cmax为（0.91±0.40） mg/L，AUC0-t为（7.47±4.30） （mg·h）/L-1，t1/2为（8.05±5.92）h[5]。

罗哌卡因蛋白结合率很高，达94%，主要与α1-酸性糖蛋白结合[6-7]。α1-酸性糖蛋白结合是一种急性时相蛋白，炎症、外伤、手术等情况都会引起α1-酸性糖蛋白增多，因此会导致罗哌卡因的蛋白结合率偏高。由于其药理作用的是游离药物的浓度，蛋白结合率的升高会影响罗哌卡因的药理作用。

罗哌卡因在肝脏内代谢，主要的代谢过程是在CYP 1A2催化下发生芳环的羟基化，生成3'-羟基罗哌卡因，也可以在CYP 3A4催化下发生N-脱烷基化作用，生成N-（2，6-二甲基苯基）-2-哌啶甲酰胺[8]。肾是罗哌卡因的主要排泄器官，单剂量静脉给药后约有86%的药物通过尿液排出体外，其中的1%为未代谢的原型药物。

3 药效学

膝关节镜手术作为一种快捷微创的手术已广泛应用于诊断和治疗膝关节疾病，但对于大多数患者来说术后疼痛仍然是一个难以解决的问题。疼痛是严重影响患者康复的主要原因之一，不但给患者造成极大的痛苦和心理负担，影响膝关节功能恢复，甚至会出现血栓、心肺并发症，影响康复锻炼，造成关节内粘连、关节囊挛缩和肌肉萎缩等严重不良后果，导致手术失败[9]。因此，有效地控制膝关节镜术后疼痛、减少相应的不良反应显得尤为重要。

国内外有较多文献报道了膝关节镜术后采用局麻药镇痛的方法可以有效减少疼痛[4，10-13]。与口服或静脉注射局麻药相比，膝关节镜术后关节腔内给药可以提供更好的镇痛效果，减少局麻药的用量并降低不良反应发生率。有研究[4，14-15]报道了膝关节镜术后关节腔内给予罗哌卡因与安慰组相比，镇痛效果更好。

膝关节镜术后关节腔内主要的给药方式是单剂量注射一定浓度的罗哌卡因，均收到较好的镇痛效果。Ding等[16]比较了膝关节镜手术后关节腔内注射不同浓度罗哌卡因的镇痛效果，4组患者在膝关节镜手术后关节腔内分别注入等容量（10 mL）的0.25%、0.375%、0.5%罗哌卡因和生理盐水，研究发现关节腔内注入罗哌卡因的镇痛效果与生理盐水组相比具有显著性差异（P＜0.01），其中0.5%罗哌卡因镇痛效果优于其他浓度（P＜0.05），而且没有更多的并发症发生。Convery等[4]通过随机双盲试验比较了膝关节镜手术后关节腔内分别注射罗哌卡因100、150、200 mg和布比卡因100 mg的药效学和药动学。试验证明，罗哌卡因与布比卡因100 mg的镇痛效果相似，并且术后48 h内罗哌卡因150 mg的镇痛效果优于100 mg，但给药剂量增大到200 mg，镇痛效果未见明显改善。各剂量组的所有患者的血药浓度都低于中毒浓度，所以认为关节腔内注射罗哌卡因是安全有效的。为了评价膝关节镜手术后关节腔内注射罗哌卡因的有效性、安全性以及合适的给药剂量，Samoladas等[17]比较了罗哌卡因给药容量分别为10 mL（7.5 mg/mL）和20 mL（7.5 mg/mL），发现两个剂量都能显著控制术后疼痛，而且剂量到达150 mg依然是安全的。

关节腔内给药方式除了注射给药外，还可采用关节腔内局部持续浸润或伤口持续滴注等方式，也能达到较好的镇痛效果。Gómez-Cardero等[18]为评价全膝关节置换术后关节腔内持续浸润罗哌卡因在减轻疼痛和减少患者对阿片类镇痛药的需求量等方面的有效性，并研究这种浸润方法能否加速患者关节功能恢复以及缩短住院时间，采用随机双盲试验比较了300 mL 0.2%罗哌卡因和300 mL生理盐水以5 mL/h的速度关节腔内持续浸润之后患者术后疼痛、关节功能恢复等情况，试验发现关节腔内持续浸润罗哌卡因可以有效减轻疼痛以及患者对阿片的需求量。陆慧红等[19]和Thomassen等[20]也发现全膝关节置换术后关节腔内用罗哌卡因局部浸润可有效控制术后疼痛且无不良反应的发生。

近几年也有研究发现，膝关节腔内注射罗哌卡因虽然有降低疼痛的趋势，但与安慰组相比无统计学差异，考虑到罗哌卡因潜在的不良反应，因此不推荐关节腔内注射罗哌卡因[21-22]。为评价膝关节腔内注射罗哌卡因的有效性和安全性，Chen等[5]研究了膝关节镜术后应用罗哌卡因的药动学、药效学，发现关节腔内给予罗哌卡因150 mg有较好的镇痛效果且未见相关不良反应的发生；研究还发现罗哌卡因的药动学参数存在显著的个体差异，通过群体药动学分析发现性别和体重是造成药动学参数显著性差异的主要原因，该研究结果表明给药时要考虑患者的性别和体重等因素，应制订安全、有效、合理的给药方案，以达到最好的镇痛效果。

4 不良反应

临床试验中报道的大量症状多为阻滞和一些生理反应。罗哌卡因的毒性与所使用的剂量有关，只有在高剂量或意外将药物注入血管内而使药物浓度骤然上升或者在药物过量的情况下才会造成毒性反应。罗哌卡因毒性反应与游离血浆浓度有关，仅游离部分药物能到达药物作用的受体，游离罗哌卡因浓度占总血浆浓度的2.1%～5.2%，游离罗哌卡因浓度在340～850 μg/L时可发生中枢神经系统毒性反应[23]。心血管毒性与中枢神经系统毒性剂量比值（CV/CNS）是局麻药安全系界定标准之一，比值愈大，则其安全系数相对则较高。罗哌卡因与布比卡因相比，CV/CNS比值较大，因此罗哌卡因的安全性较大[24]。罗哌卡因具有负性心力作用，可抑制心脏乳头肌的兴奋性及传导性，也可引起一定的心律失常。但大量的毒理学研究证实罗哌卡因较布比卡因对CNS和心脏的毒性小，且引起CNS和心脏毒性反应需要超大剂量的罗哌卡因[25]。有研究[4，25]发现，膝关节腔内给予罗哌卡因即使剂量增大到200 mg，患者体内血药浓度依然低于中毒浓度，未见心血管毒性与中枢神经系统毒性度。

5 结论

罗哌卡因用于膝关节镜术后关节腔内给药具有一定的镇痛效果，作用持续时间较长，对心血管和中枢神经系统的毒性小，具有广阔的应用前景。由于罗哌卡因的药动学参数存在显著的个体差异，用药时要考虑患者的性别和体重等因素，制订安全、有效、合理的给药方案，以达到最好的镇痛效果。

[1]Vinycomb TI，Sahhar LJ.Comparison of local anesthetics for digital nerve blocks：a systematic review[J].J Hand Surg Am，2014，39（4）：744-751.

[2]刘毅，李赛，缑灵山，等.盐酸罗哌卡因的合成[J].中国医药工业杂志，2012，43（11）：883-884，922.

[3]张晓丽.甲磺酸罗哌卡因的药代动力学特征分析[J].中国医药指南，2013，11（12）：84-85.

[4]Convery PN，Milligan KR，Quinn P，et al.Efficacy and uptake of ropivacaine and bupivacaine after single intra-articular injection in the knee joint[J].Br J Anaesth，2001，87（4）：570-576.

[5]Chen SZ，Chen ZY，Jin YX，et al.Pharmacokinetics and efficacy of ropivacaine in Chinese patients following intra-articular administration[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2013，51（5）：393-400.

[6]董锡臣，黄宇光.等容量血液稀释对罗哌卡因犬药代动力学的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2013，18（9）：1004-1007.

[7]李慧博，张现化，姜天乐，等.LC-MS/MS法测定全膝关节置换术患者血浆中罗哌卡因的浓度及局部给药的安全性[J].中国临床药理学杂志，2014，30（3）：212-215.

[8]Ekström G，Gunnarsson UB.Ropivacaine，a new amide-type local anesthetic agent，is metabolized by cytochromes P450 1A and 3A in human liver microsomes[J].Drug Metab Dispos，1996，24（9）：955-961.

[9]Li ZH，Cao L.Rehabilitation of total knee arthroplasty [J].J Trauma Surg，2006，8（1）：88-89.

[10]Ng HP，Nordström U，Axelsson K，et al.Efficacy of intra-articular bupivacaine，ropivacaine，or a combination of ropivacaine，morphine，and ketorolac on postoperative pain relief after ambulatory arthroscopic knee surgery：a randomized double-blind study [J].Reg Anesth Pain Med，2006，31（1）：26-33.

[11]Andersen Lø，Husted H，Kristensen BB，et al.Analgesic efficacy of intracapsular and intra-articular local anaesthesia for knee arthroplasty[J].Anaesthesia，2010，65（9）：904-912.

[12]Campo MM，Kerkhoffs GM，Sierevelt IN，et al.A randomised controlled trial for the effectiveness of intra-articular Ropivacaine and Bupivacaine on pain after knee arthroscopy： the DUPRA （DUtch Pain Relief after Arthroscopy）-trial[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2012，20（2）：239-244.

[13]陈赛贞，陈忠义，徐利君，等.HPLC梯度洗脱法测定膝关节镜术后罗哌卡因关节腔给药的血浆浓度[J].中国临床药学杂志，2011，20（5）：274-278.

[14]Franceschi F，Rizzello G，Cataldo R，et al.Comparison of morphine and ropivacaine following knee arthroscopy [J].Arthroscopy，2001，17（5）：477-480.

[15]Møiniche S，Mikkelsen S，Wetterslev J，et al.A systematic review of intra-articular local anesthesia for postoperative pain relief after arthroscopic knee surgery [J].Reg Anesth Pain Med，1999，24（5）：430-437.

[16]Ding XD，Meng LX.Observationof analgesiceffects of intra-articular ropivacaine after knee arthroscopy[J].Pract Pharm Clin Rem，2007，10（3）：141-142.

[17]Samoladas EP，Chalidis B，Fotiadis H，et al.The intra-articular use of ropivacaine for the control of post knee arthroscopy pain [J].J Orthop Surg Res，2006，1：1-4.

[18]Gómez-Cardero P，Rodríguez-Merchán EC.Postoperative analgesia in TKA：ropivacaine continuous intraarticular infusion [J].Clin Orthop Relat Res，2010，468（5）：1242-1247.

[19]陆慧红，李桂凤，白浪，等.全膝关节置换后局部浸润的持续镇痛效果[J].中国组织工程研究，2014， 18（4）：529-534.

[20]Thomassen BJ，Touw D，Van Der Woude P，et al.Safety of blood reinfusion after local infiltration analgesia with ropivacaine in total knee arthroplasty[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2014，52（2）：135-142.

[21]Campo MM，Kerkhoffs GM，Sierevelt IN，et al.A randomised controlled trial for the effectiveness of intra-articular Ropivacaine and Bupivacaine on pain after knee arthroscopy： the DUPRA （DUtch Pain Relief after Arthroscopy）-trial[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2012，20（2）：239-244.

[22]Rosen AS，Colwell CW JR，Pulido PA，et al.A randomized controlled trial of intraarticular ropivacaine for pain management immediately following total knee arthroplasty[J].HSS J，2010，6（2）：155-159.

[23]Hansen TG，Ilett KF，Lim SI，et al.Pharmacokinetics and clinical efficacy of long-term epidural ropivacaine infusion in children[J].Br J Anaesth，2000，85（3）：347-353.

[24]Mather LE.The acute toxicity of local anesthetics[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2010，6（11）：1313-1332.

[25]Lv AQ，Zheng YQ，Hang YN，et al.Action of bupivacaine and ropivacaine on guinea pig papillary muscle action potential[J].Chin J Anesthesiol，2000，20（2）：105-107.