髓过氧化物酶在急性冠脉综合征诊断中的价值再评价

范园春 冯凯 张军 郑燕华 夏鹄

临床研究

髓过氧化物酶在急性冠脉综合征诊断中的价值再评价

范园春 冯凯 张军 郑燕华 夏鹄

作者单位：100101 北京市，安徽医科大学解放军306临床学院（范园春），特种医学实验研究中心（冯凯、张军、郑燕华），急诊部（夏鹄）

目的 探讨血清髓过氧化物酶（MPO）水平在急性冠脉综合征（ACS）诊断特别是鉴别诊断中的价值。方法 将病例分为4组：①ACS组71例（不稳定型心绞痛20例、急性ST段抬高型心肌梗死46例、急性非ST抬高型心肌梗死5例）；②稳定型心绞痛（SAP）组30例；③体检对照组54例；④非ACS胸痛组29例（主动脉夹层6例、心律失常5例、呼吸道感染4例、冠状动脉肌桥2例、肋间神经痛2例、心脏神经功能紊乱2例、消化性溃疡2例、病毒性心肌炎1例、扩心病1例、肺栓塞1例、胸腺增生1例、胸膜炎1例、肋骨骨折1例）。通过酶联免疫法（ELISA）测量血清MPO的含量进行组间比较，并与目前常用的心肌损伤标志物心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、肌钙蛋白 I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌红蛋白（MYO）进行特异性和敏感性对比。结果 ①ACS组患者血清MPO水平明显升高，与SAP组、体检对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.01）。②ACS组内不稳定型心绞痛（UA）与急性心肌梗死（AMI）比较血清MPO水平差异无统计学意义（P＞0.05），与心肌损伤标志物比较，MPO诊断UA的特异性和敏感性不高（ROC曲线下面积仅为0.481），但优于心肌损伤标志物。③ACS组与非ACS胸痛组相比，血清MPO水平差异无统计学意义。绘制ROC曲线，MPO诊断ACS的曲线下面积（AUC）为0.501，95%可信区间0.371～0.631，其鉴别诊断效能低于H-FABP、cTnI、CK-MB和MYO。结论 髓过氧化物酶作为生物标记物对诊断和鉴别诊断ACS价值有限：对既往有冠心病史的患者有一定的预警意义，能鉴别不稳定型心绞痛和稳定型心绞痛；对体检人员筛查潜在ACS风险有一定意义；在急诊鉴别胸痛患者是否为ACS（无论是UA还是AMI）无鉴别诊断价值。

急性冠脉综合征； 诊断； 鉴别诊断； 生物标记物； 髓过氧化物酶

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）包括不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）、急性ST段抬高型心肌梗死（acute ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）和急性非 ST 段抬高型心肌梗死（acute non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）。在急诊因胸痛就诊的患者中ACS不足20%，因此鉴别诊断尤为重要，特别是心肌酶不高、心电图无特异性改变的不稳定心绞痛的鉴别诊断目前还存在难点。髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是过氧化物酶家族中的重要成员，由多形核细胞释放的一种氧化酶，是中性粒细胞活化的标志，有促炎、促动脉粥样硬化的作用，同时其通过增大氧化应激作用，影响粥样斑块稳定性，参与了ACS的发生发展[1,2]。为探讨髓过氧化物酶在ACS诊断中的特异性和鉴别诊断中的价值，以及能否作为早期诊断的生物标志物，我们进行了相关研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 从解放军306医院急诊确诊的ACS患者血清标本中挑选出发病早期的患者血清71份，为ACS组，男性58例，女性13例，年龄32～87岁，平均年龄64.11岁，其中UA 20例、STEMI 46例、NSTEMI 5例。以上病例均符合ACCF/AHA制定的冠心病指南的诊断标准[3,4]，并均经冠脉造影证实。心肌梗死患者从出现症状到采血最短时间30 min，最长6 h，平均3.5 h。UA患者从出现症状到采血最短50 min，最长44 h，平均10.8 h。其中既往有高血压史25例、冠心病史12例、糖尿病史10例。稳定型心绞痛（stable agina，SAP）组患者30例，来自我院急诊部，男性22例，女性8例，年龄33～84岁，平均年龄62.33岁，其中既往有高血压史6例、冠心病史30例、糖尿病史3例。体检对照者54例，血清标本来自本院体检患者，男性44例，女性10例，年龄32～84岁，平均年龄59.51岁，其中有高血压史19例、冠心病史12例、糖尿病史9例。非ACS胸痛组29例血清标本来自本院急诊部，其中主动脉夹层6例、心律失常5例、呼吸道感染或支气管扩张并感染4例、冠状动脉肌桥2例、肋间神经痛2例、心脏神经功能紊乱2例、消化性溃疡2例、肺栓塞1例、病毒性心肌炎1例、扩心病1例、胸腺增生1例、胸膜炎1例、肋骨骨折1例，并排除急性冠脉综合征。

1.2 标本采集与保存 四组患者均经静脉抽血，3500 rpm离心10 min分离血清，血清标本及时分装后保存于-80℃冰箱，批量检测MPO含量。

1.3 试剂、仪器与方法 MPO检测使用BIOTEK-ELX800酶标仪，试剂盒是美国TSZ公司提供的人髓过氧化物酶（MPO）酶联免疫分析试剂盒，采用ELISA方法检测血清MPO水平，实验方法严格按照说明书进行。

1.4 检测项目 ACS组及非ACS胸痛组同期经多功能免疫检测仪（美国瑞莱公司）双向测流免疫法检测心脏型脂肪酸结合蛋白（heart type fatty acid binding protein，H-FABP），荧光免疫分析仪（美国Triage公司）免疫荧光法检测肌红蛋白（myoglobin，MYO）、肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、肌酸激酶同工酶 （muscular isoenzyme creatin，CK-MB），AU640全自动生化分析仪（日本OLMPUS公司，上海科华公司提供试剂）检测C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行统计学数据分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，不符合正态分布的计量资料以中位数（M，range）表示，非正态分布用非参数检验统计。用ROC曲线下面积评价MPO的诊断效能。

2 结果

2.1 临床资料对比 四组间年龄、性别差异无统计学意义。ACS组血清MPO水平与稳定型心绞痛组和体检对照组比较差异有统计学意义，而与非ACS胸痛组相比，差异无统计学意义。见表1。

表1 四组血清MPO水平比较

2.2 ACS组和非ACS胸痛组血清MPO水平、心肌损伤标记物、炎症标记物比较 除MPO、CRP两项炎症标记物两组比较差异无统计学意义外，心肌损伤标记物 H-FABP、MYO、cTnI、CK-MB 两组比较差异均有统计学意义。见表2。对ACS的诊断效能比较，MPO诊断ACS的特异性和敏感性均低于心脏损伤标记物（见图1，相对应的ROC曲线下面积见表 3）。

2.3 ACS组内不稳定型心绞痛和急性心梗的血清MPO水平、心肌损伤标记物、炎症标记物比较ACS中不稳定型心绞痛患者 H-FABP、cTnI、CKMB、MYO等心肌损伤标记物水平与急性心梗患者比较差异有统计学意义，但两组血清MPO水平差异无统计学意义。见表4。绘制ROC曲线显示，不稳定型心绞痛组血清MPO水平的曲线下面积（AUC）虽然高于心肌损伤标记物，但其特异性与敏感性均不具有诊断不稳定型心绞痛的价值。见表5，图 2。

表2 ACS组和非 ACS胸痛组MPO、CRP、H-FABP、MYO、TNI、CK-MB比较

表3 各种标记物诊断ACS的曲线下面积

表4 UA 组和 AMI组 MPO、CRP、H-FABP、MYO、TNI、CK-MB 比较

图1 各生物标记物对ACS的诊断效能

图2 各生物标记物对UA的诊断效能

表5 各种心肌标记物诊断UA的曲线下面积

2.4 ACS组内不稳定型心绞痛和非ACS胸痛组的血清MPO水平、心肌损伤标记物及炎症标记物比较 不稳定型心绞痛组与非ACS胸痛组比较，除cTnI在两组间差异有统计学意义外（P=0.001），MPO与其他心肌损伤标记物两组间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表6。ROC曲线显示，两组血清MPO水平不具有诊断不稳定型心绞痛的效能。见图 3，表 7。

表 6UA组和非ACS胸痛组MPO、CRP、H-FABP、MYO、TNI、CK-MB 比较

图3 各生物标记物对UA的诊断效能

表7 各种心肌标记物诊断UA的曲线下面积

3 讨论

急性胸痛是急诊科常见病症，在临床以胸痛为主诉就诊的患者比例≥5%[5]，病因多种多样，部分临床表现无特异性。急性冠脉综合征是一组死亡率及致残率均较高的疾病，在急性胸痛的病种中需优先进行诊断或排除诊断。Pope等[6]报道了一项多中心研究，统计分析了美国10家医院因胸痛或其他提示心脏急性缺血症状到急诊就医的10 698例患者，其中17.45%为急性冠脉综合征，6.29%为稳定型心绞痛，20.96%为非缺血性心脏问题，55.28%为非心脏问题。因此，对急诊医生来说，急性胸痛的鉴别诊断极其重要。

ACS的发病机制是不稳定斑块形成、破裂、炎性反应、血栓形成、冠脉部分或完全阻塞，引起心肌缺血缺氧而表现出的临床综合征。MPO不仅是一种炎症介质，又是氧化应激的标记物，通过以下机制参与动脉粥样斑块的形成、发展及演变：MPO氧化低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白[7]（HDL），促进胆固醇的沉积，使泡沫细胞形成；消耗一氧化氮（NO）使内皮功能受损，导致冠脉痉挛；激活金属蛋白酶（MMP）降解纤维帽，导致斑块表面破裂、血小板聚集、血栓形成，使稳定斑块向不稳定斑块转化[8]，导致ACS发生。基于MPO在ACS发生发展中的作用及文献报道，我们设想MPO能否作为ACS早期特别是在心肌坏死尚未发生的不稳定心绞痛期的诊断标志物，以提高ACS的诊断和鉴别诊断水平。

试验研究结果显示，ACS组的血清MPO水平显著升高，与SAP组和体检对照组相比差异均有统计学意义，与国内外文献[9-12]报道一致。说明当MPO水平显著升高时，可能提示体内炎症反应和氧化应激作用增强，粥样硬化稳定斑块正向不稳定斑块演变。

血清MPO水平在ACS与其他胸痛、胸闷、心悸患者之间进行鉴别诊断的价值未见文献报道，因此值得探讨。本研究结果显示，除ACS组血清MPO水平显著升高外，非ACS胸痛组血清MPO水平同样显著升高，与ACS组比较差异无统计学意义。其诊断ACS的ROC曲线下面积（0.501）明显小于HFABP、cTnI、CK-MB、MYO 等心肌损伤标记物，略高于炎症反应标记物CRP（0.437），从统计学角度看，在鉴别诊断中不具有诊断的特异性和敏感性。MPO在非ACS胸痛组增高，可能与这些疾病同样存在血管炎性反应、氧化应激有关，也有可能与MPO基因多态性有关[13]。

急性冠脉综合征中的不稳定型心绞痛因为心肌损伤标志物不高常常导致漏诊。本研究显示，不稳定型心绞痛组与急性心梗组比较，两组除心肌损伤标志物存在差异外，血清MPO无显著差异，提示无论是否有心肌坏死，ACS患者血清MPO水平均升高，与国内外文献报道一致[9-12，,14]。提示对高度怀疑ACS而心肌酶不高的患者，检查血清MPO水平是否增高，对防止漏诊有一定意义。但绘制ROC曲线进行特异性和敏感性对比，虽然MPO曲线下面积（0.481）大于心肌损伤标记物，但从统计学角度看，该指标诊断不稳定型心绞痛的特异性和敏感性均不高。如果把MPO增高作为诊断不稳定型心绞痛的依据，可能导致误诊率增加。

不稳定型心绞痛和其他非ACS胸痛、胸闷的患者因为心肌酶均不增高，鉴别诊断困难。本试验统计显示，除cTnI外，无论是MPO还是其他心肌损伤标记物，均不能为两者的鉴别诊断提供帮助。

综上所述，检测血清MPO水平对诊断和鉴别诊断ACS价值有限。在排除了其他疾病的前提下检测血清MPO水平对诊断ACS有一定帮助，对既往有冠心病史的患者有一定的预警意义，可鉴别不稳定型心绞痛和稳定型心绞痛，对在体检人员中筛查潜在ACS风险中有提示作用，对减少漏诊有一定价值。但血清MPO水平诊断ACS的特异性和敏感性均不高，用于急诊鉴别胸痛就诊的患者是否为ACS没有鉴别诊断价值。因此，急性冠脉综合征特别是不稳定型心绞痛的早期诊断和鉴别诊断还需结合其他临床指标。

［1］ Sugiyama S， OkadaY， Sukhova GK， etal.Macrophage myeloperoxidase regulation by granulocyte macrophage colonystimulating factor in human atherosclerosis and implications in acute coronary syndromes.Am J Pathol，2001，158：879-891.

[2］ Ferrante G， Nakano M， Prati F， et al．High levels of systemic myeloperoxidase are associated with coronary plaque erosion in pa-tients with acute coronary syndromest a clinicopathological study．Circulation，2010，122：2505-2513．

［3］ O’Gara PT，Kushner FG，Ascheim DD，et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction：executive summary:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines： developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians and Society for Cardiovascular Angiography and Interventions.J Nucl Cardiol Catheter Cardiovasc Interv，2013，82：E1-27.

［4］ Anderson JL，Adams CD，Antman EM，et al.2012 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACCF/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.Circulation，2013，127：e663-828.

［5］廖晓星，孙明亮，王洁，等.加强急诊胸痛或胸部不适诊断的意义.世界急危重病医学杂志，2004，161：476-478.

［6］Pope JH，Ruthazer R，Beshansky JR，et al.Clinical Features of Emergency Department Patients Presenting with Symptoms Suggestive of Acute Cardiac Ischemia：A Multicenter Study.J Thromb Thrombolysis，1998，6：63-74.

［7］ Shao B，Oda MN，Oram JF，et al.Myeloperoxidase:an oxidative pathway for generating dysfunctional high-density lipoprotein.Chem Res Toxicol，2010，23：447-454.

[8］ Schindhelm RK， van der Zwan LP， Teerlink T， et al.Myeloperoxidase：A Useful Biomarker for Cardiovascular Disease Risk Stratification?Clin Chem，2009，55：1462-1470.

[9］ Liu C， Xie G， Huang W.Elevated serum myeloperoxidase activities are significantly associated with the prevalence of ACS and high LDL-C levels in CHD patient.J Atheroscler Thromb，2012，19：435-443.

［10］马庆华，邓爱云，张钲，等.髓过氧化物酶对胸痛患者的临床意义.检验医学，2013，28：25-29.

[11］ Brennan ML， Penn MS， Van Lente F.Prognostic value of myeloperoxidase in patients with chest pain.N Engl J Med，2003，349：1595-1604.

［12］夏鹄，张军，刘利峰，等.急性冠脉综合征早期差异蛋白及其特异性和敏感性的研究.中华急诊医学杂志，2013，22：55-59.

［13］ Nikpoor B， Turecki G， Fournier C， et al.A functional myeloperoxidase polymorphic variant is assciated with coronary artery disease in French-Canadians.Am Heart J，2001，142：336-339.

［14］ Sawicki M， Sypniewska G， Kozinski M， et a1.Diagnostic efficacy of myeloperoxidase for the detection of acute coronary syndromes.Eur J Clin Invest，2011，41：667-671.

The diagnostic value of MPO in acute coronary syndrome

FAN Yuan-chun＊， FENG Kai， ZHANG Jun， et al.＊306th Hospital of PLA， Anhui Medical University， Beijing 100101，China

Objective To explore the serum myeloperoxidase value in diagnosis especially in differential diagnosis of acute coronary syndrome（ ACS）.Methods The subjects were divided into four groups： ACS（ n=71）group[including 20 patients of unstable angina pectoris（ UA） ， 46 patients of acute ST-elevation myocardial infarction（ STEMI） and 5 patients of acute non-ST elevation myocardial infarction （ NSTEMI）］， stable angina pectoris（ SAP）group（ n=20）， physical examination group（ n=54）， and not ACS chest pain group（ n=29）（ including 6 patients with aortic dissection， 5 with arrhythmia， 4 with respiratory tract infection， 2 with myocardial bridge， 2 with intercostal neuralgia， 2 with cardioneurosis， 2 with peptic ulcer， 1 with pulmonary embolism， 1 with viral myocarditis， 1 with dilated cardiomyopathy， 1 with pleural adhesions， 1 with fractured ribs， 1 with thymus hyperplasia）.The serum concentration of MPO were measured by Enzyme-linked immunosorbent assays（ ELISA） in each groups， and the cardiac damage markers including heart type fatty acid binding protein （H-FABP）， troponin I（ TNI）， creatine kinase isoenzyme（ CK-MB） ， myoglobin（ MYO） were measured.The specificity and sensitivity of above parameters for the diagnosis of ACS were compared.Results ⑴Patients with ACS had significantly higher MPO concentration than that of patients with stable angina pectoris（ SAP）and control groups（ P＜0.01）.⑵The level of MPO had no statistical significance between the UA and AMI in ACS group（ P＞0.05）.Compared with myocardial injury markers， the specificity and sensitivity of MPO in the diagnosis of UA was not high（ The area under the receiver operating characteristic（ ROC） curve was 0.481）， but better than that of myocardial injury markers.⑶The level of MPO had no statistical significance between the ACS group and not ACS chest pain group.For ACS，the area under the receiver operating characteristic curve was 0.501， 95%confidence index is 0.371-0.631.Its differential diagnosis was lower than the H-FABP， TNI， CK-MB， MYO.Conclusion MPO is limited in diagnostic value and differential diagnosis of ACS.The level of serum myeloperoxidase may use to alert patients with coronary heart disease（ CHD） history and identify stable angina pectoris and unstable angina pectoris， and has significance to screen potential risk of acute coronary syndrome.But there is no differential diagnosis value for ACS in the emergency department.

Acute coronary syndrome； Diagnosis； Differential diagnosis； Biomarker； Myeloperoxidase

XIA Hu，E-mail：xiahu306＠163.com

北京市科委基金项目（项目编号：Z121107001012123）

夏鹄，E-mail：xiahu306＠163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．05．001

R543.3

A

1672-5301（2014）05-0385－05

2014-03-20）