血清同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白与青年性脑梗死的关系探讨

林凯华，陈涓涓，吴军 （北京大学深圳医院神经内科，广东 深圳 518036）

目前，血清血清同型半胱氨酸 （Hyperhomocysteinemia，Hcy）以及超敏C反应蛋白 （C－reactive protein，CRP）作为脑梗死的危险因素已经受到广泛关注［1］，不过现阶段，研究二者与青年性脑梗死临床分型和预后判断的相关性研究较少。笔者采用回顾性分析法研究2012年6月至2013年12月我院收治的青年性脑梗死患者83例实验室检查的血清Hcy和CRP数值，分析两者水平与青年性脑梗死临床分型和预后间的关系，为临床治疗提供可参考依据。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象

选取我院2012年6月至2013年12月神经内科住院的青年脑梗死患者83例作为研究对象，占同期脑梗死患者的4.16%，设为病例组，其中男61例 （73.5%），女22例 （26.5%）；年龄18～45岁，平均年龄 （38.2±4.6）岁。所有研究对象均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准，并经头颅CT或MRI检查证实为脑梗死。研究排除标准：脑出血、短暂性脑缺血发作、脑肿瘤、急性感染性疾病、肝肾功能衰竭、血液系统疾病以及严重影响代谢的其他内科疾病等，半年内服用过维生素B6和B12、叶酸者。同时抽取相同时间段的健康体检者100例作为对照组。两组人员的性别、年龄等个人情况差异无统计学意义 （P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 临床资料统计 本此研究采用回顾性统计学方法，统计我院神经内科收治的83例青年性脑梗死患者临床资料中诊断的的脑梗死病因、诱发脑梗死的危险因素以及临床神经功能缺损评分记录。使用美国国立卫生院神经功能缺损评分 （NIHSS）评分标准进行临床神经功能缺损评分。参考TOAST分型标准以及临床基础疾病、主要危险诱因以及实验室检验结果等临床资料共同确定病因，具体包括大动脉粥样硬化 （LAA）、心源性栓塞 （CE）、小动脉闭塞／腔隙性梗死 （SAA）等。脑梗死主要危险诱因有：长期吸烟、酗酒，伴有高压病、高脂血症、糖尿病等慢性病以及有脑梗死家族史。

1.2.2 Hcy测定 所有检测对象抽血前一日晚餐禁食高蛋白食物，于次日清晨、空腹采集静脉血3ml，常温静止30min后血液样本完全凝集高速离心分离血清，检测血清中同型半胱氨酸含量。本研究使用雅培 （美国）公司Axsym全自动免疫分析仪，使用仪器专用试剂，使用荧光偏振免疫分析法检测。成人血清同型半胱氨酸参考范围是0～15μmol／L。

1.2.3 CRP测定 所有检测对象清晨、空腹采集静脉血3ml，常温静止30min后血液样本完全凝集高速离心分离血清，检测血清超敏C反应蛋白水平。本研究使用Hi7170自动生化分析仪，使用Beckman公司提供试剂，使用免疫透射比浊法检测。CRP正常参考值范围为＜2.0mg／L。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组Hcy、CRP水平比较

病例组的Hcy水平为 （20.4±10.9）μmol／L，对照组 （8.6±9.1）μmol／L。两组比较有统计学差异 （P＜0.01）。病例组CRP水平为 （4.2±1.09）mg／L，对照组 （1.5±0.6）mg／L，两组比较亦有统计学差异 （P＜0.01）。见图1。

图1 病例组与对照组Hcy、CRP水平比较

2.2 各临床分型之间Hcy、CRP水平比较

不同临床分型患者Hcy水平比较存在统计学差异（F＝6.736，P＜0.01）。其中LAA组 ［（24.8±10.7）μmol／L］ 与 SAA 组［（15.2± 7.1）μmolg／L］比较，两组间的Hcy水平存在统计学差异 （P＜0.05）。病例组中，根据不同临床分型分组的脑梗死患者血清CRP水平也存在统计学差异 （F＝14.421，P＜0.01）。LAA组 ［（4.7±0.3）mg／L］与SAA组［（3.2±0.7）mg／L］、SOE组 ［（3.2±0.9）mg／L］之间存在统计学差异 （P＜0.05）；CE组 ［（4.8±1.0）mg／L］与SAA、SOE组比较也存在统计学差异 （P＜0.05）。见图2。

图2 各TOAST分型Hcy、CRP水平比较

2.3 Hcy、CRP水平与NIHSS评分之间相关性比较

Hcy水平与NIHSS评分相关性分析结果显示，P值大于0.05，两者无明显相关性。而CRP水平与NIHSS评分比较，B值为2.236，P＜0.05，两者具有明显相关性。见表1。

表1 HCY、CRP水平与NIHSS评分之间相关性比较

2.4 TOAST分型的独立危险因素

Hcy、CRP及NIHSS评分进入TOAST分型的Logistic回归分析，结果显示SAA、SOE及SUE组与LAA组比较，Hcy、CRP是其临床分型的独立危险因素。见表2。

表2 TOAST分型的独立危险因素的多因素回归分析

3 讨论

青年性脑梗死是遗传和环境因素共同作用所引起的疾病，发病机制和病因复杂。青年性缺血性脑卒中的重要病因是青年性动脉粥样硬化，特别高发于亚洲人群。本次研究对象中，LAA组占青年兴脑梗死比例高达26.5%，反映出这一病因诱发的脑梗死较多。在动脉粥样硬化病变的发生、发张以及恶化的过程中均有炎症反应的参与，而且炎症反应对动脉粥样斑块的稳定性以及病情的自然进程都有影响。CRP是炎症反应的实验室标志物，与动脉粥样硬化的发生发展及预后有着直接的联系。越来越的研究认为高Hcy血症也属于动脉粥样硬化性疾病的重要危险诱因之一［2－3］。因此，探索Hcy、CRP与青年脑梗死的关系，对于青年脑梗死的预防与预后可能提供一个新思路。

Hcy是人体非必需氨基酸中的一种含硫氨基酸，是蛋氨酸以及半胱氨酸体内代谢时的重要中间产物。相关研究表明，高Hcy血症被广泛认为是脑卒中的一个独立危险因素。Wald等的一项meta分析纳入20项前瞻性研究结果显示，如果血清Hcy升高5mol／L，可能就会导致脑梗死风险上升85%，患缺血性心脏病风险上升54%；相反，如果Hcy降低3mol／L，可以使脑梗死风险降低24%，患缺血性心脏病风险降低16%。本试验统计结果对比病例组和对照组发现，病例组血清Hcy水平明显高于对照组的，两组数据差异有统计学意义，与以往研究结果一致，提示高Hcy血症与青年缺血性卒中密切相关，但其可能发生的机制尚未研究清楚，目前国内外学者较为一致的观点是：高Hcy血症主要通过参与动脉粥样硬化过程及影响凝血及纤溶系统等诱发卒中的发生。可能机制如下：①通过自由基释放致血管内皮损伤和功能障碍，导致血管收缩、血小板聚集及单核细胞黏附；②Hcy与低密度脂蛋白结合形成复合体，再由内膜吞噬形成泡沫细胞，使血管壁增厚，促进血栓形成；③Hcy导致细胞凋亡，致动脉平滑肌细胞繁殖迅速，加快动脉粥样硬化发生；④高Hcy通过加强炎症反应、氧化应激及免疫反应等多种机制损伤内皮细胞结构与功能，引起动脉粥样硬化斑块不稳定，并可诱发易损斑块破裂出血、表面溃疡、管腔狭窄或闭塞等，也是导致血流动力学不稳定性低灌注和动脉－动脉源性脑栓塞的重要发生机制。

另外，在本研究中，Hcy水平在不同的TOAST亚型中也存在表达差异。在LAA组和CE组，Hcy水平显著升高，与其余3种亚型比较存在统计学差异，提示Hcy在大动脉粥样硬化性脑梗死及心源性栓塞患者血栓形成过程中起到重要作用；而其他亚型脑梗死中由于动脉粥样硬化形成并非其主要病理生理机制，因此Hcy水平升高不明显。目前高Hcy血症与不同亚型脑梗死关系的研究结果仍不一致。亚洲的一项＜50岁青年卒中研究发现LAA组Hcy最高，认为Hcy主要通过动脉粥样硬化作用致脑梗死［4］。欧美地区大多研究得出Hcy水平升高与SAO型相关，认为其通过对内皮细胞的直接毒性作用致内皮皮细胞结构与功能障碍，引起血管损伤。另一项针对英国黑人的青年脑卒中发现SAO型脑梗死Hcy水平最高，尤其伴有脑白质缺血征象的SAO型脑梗死显著明显。研究结果的不同可能与青年脑梗死的病因复杂、人种地域差异、TOAST分型比例不一致及样本量大小等因素相关。此外，在本研究中还发现，Hcy水平与本组患者神经功能缺损评分无显著相关，但相关动物实验中有报道，血清Hcy升高能够扩大脑梗小鼠大脑中动脉区域的脑梗病灶面积，还会加重脑梗小鼠脑部神经功能缺损程度。两种结果的不一致，可能与青年性脑梗死患者病因复杂有关。

本研究结果表明，病例组的青年性脑梗死患者体内血清CRP水平显著高于对照组，这结果同国外文献报道相一致，提示血清CRP水平升高与青年脑梗死发生密切相关。CRP是肝脏生成的血浆蛋白，可与死亡细胞或微生物外膜上的磷酸胆碱结合，以激活补体系统，是炎症反应及组织损伤的敏感指标。有研究发现，CRP水平可反映动脉粥样斑块内炎性反应强度。CRP在动脉粥样硬化中可能作用包括：诱发内皮细胞分泌和表达黏附因子和化学趋化因子，促进动脉内皮细胞表达纤溶酶原激活物抑制剂，增加分子间黏附作用，扩大其他炎症介质的促炎症反应，加快血栓形成。同时炎症也破坏斑块稳定性，斑块破裂与糜烂几乎共存。本次试验中CE组患者体内血清CRP水平上升程度最为显著，而且显示研究对象的临床神经功能缺损评分和血清CRP水平呈线性正相关的关系，这与国内外文献研究成果一致。CE组脑梗死患者大部分是发生了完全性前循环梗塞，脑梗死的面积较大，研究结果表示为血清CRP水平升高越多脑梗死面积就会越大，而且脑梗死患者的临床神经损伤症状越严重预后越差。所以，血清CRP水平能够当做青年性脑梗死的预测性指标，以及判断青年性脑梗死患者预后根据。也有研究指出，局部脑组织的脑内梗死缺血后2h，梗死的脑组织会发生病理性变化促使炎性介质I L－6因子释放增加，诱发肝脏增加C反应蛋白生成，最终引起血CRP水平上升。所以，患有脑梗死患者体内血清CRP水平上升不仅可以是缺血缺氧性脑损伤的原发性变化、开始步骤，还可能是脑梗死发病后的继发性病理改变。经此推测，体内组织因子作用可导致血清CRP水平上升，干扰正常凝血，促使动脉粥样斑块碎裂，促进血栓形成增加，加重脑缺血。脑缺血加重会恶性循环使血清CRP上升，使脑梗死病情恶化、发展。所以，血清CRP水平增高既能够反应脑组织损伤程度，还可以表示机体发生脑梗死后会启动炎症反应、释放炎症介质因子，提升了脑梗死患者不良预后的可能。

本研究使用Logistic多因素回归法将LAA组与SAA组、SOE组、SUE组进行比较，得出Hcy、CRP是脑梗死临床分型的独立相关因素。患者血清Hcy、CRP水平升高多数为LAA组和CE组。所以，血清Hcy、CRP水平能够当做青年性脑梗死患者的脑梗死临床分型根据，而且有助于进一步研究青年性脑梗死病因。

因此，血清Hcy、CRP水平与青年性脑梗死关系密切，可为青年性脑梗死TOAST分型进一步研究病因提供思路，也可作为判断预后的依据。

［1］毕齐，张茁，张微微，等.2359例青年脑卒中患者危险因素研究 ［J］.中华流行病学杂志，2003，24（2）：106－108.

［2］付磊，卢祖能 .中青年人脑梗死同型半胱氨酸及血脂水平与颈动脉粥样硬化的关系 ［J］.卒中与神经疾病，2013，20（6）：365－367.

［3］陈仰昆，肖卫民，刘勇林，等.不同脑血管病变类型的急性脑梗死患者血清超敏C反应蛋白含量的比较 ［J］.广东医学，2011，32（13）：1712－1714.

［4］林志坚，张海鸥，吴军，等 .急性脑梗死患者外周血炎症指标与颈动脉粥样硬化程度的关系 ［J］.海南医学院学报，2009，15（12）：1526－1529.