榄香烯乳与丝裂霉素预防浅表性膀胱肿瘤复发有效性的meta 分析

赵金匣 张丽秀 洪 梅 王志平

世界范围内，膀胱癌发病率居恶性肿瘤的第十一位[1]，在我国，居全身恶性肿瘤的第七位，其中浅表性膀胱癌占80%[2]，浅表性膀胱癌是指从TaG1至T1G3所有肿瘤，包括Tis原位癌在内，极易复发，生物学行为多变。目前多采用术后膀胱内灌注药物的方法预防浅表性膀胱癌的复发，这类药物主要有卡介苗、丝裂霉素、吉西他滨等。在诸多术后灌注药物中丝裂霉素被认为是较为理想的灌注药物，但是肿瘤的复发率仍高达22.0%～46.9%[3]。榄香烯乳是我国自行研发的抗癌药，能明显诱导肿瘤细胞凋亡，抑制基因编码蛋白的表达，其主要作用与细胞周期S期和G2/M期的调控点，阻滞S期细胞进入G2/M期，减低肿瘤细胞的增殖能力，促进肿瘤细胞的增殖[4]。本研究采用系统评价的方法对榄香烯乳与丝裂霉素灌注膀胱预防膀胱癌复发的疗效进行了定量评价，以期为临床决策提供一定的参考价值。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入研究类型 本研究仅纳入随机对照临床试验(randomized controlled trials，RCT)无论其是否采用分配隐藏或采用盲法进行处理。

1.1.2 纳入研究对象 ①1950～2013年国内外发行的正式刊物已发表的文献；②有明确的研究开展时间和地点；③结果报告有详细的研究数据；④涉及榄香烯乳与丝裂霉素单独用药膀胱灌注预防膀胱肿瘤复发率及不良反应发生率的研究。

1.1.3 干预措施 实验组采用榄香烯乳预防浅表性膀胱癌术后复发，对照组采用丝裂霉素预防浅表性膀胱癌术后复发。

1.1.4 测量指标 ①随访期间膀胱镜检查膀胱癌复发率；②随访期间不良反应发生率，不良反应主要为膀胱刺激症、血尿、尿道狭窄等。

1.1.5 排除标准 ①非随机对照研究；②研究对象及干预措施不符合入选标准；③未提供全面的生存资料；④只有摘要而缺乏全文且联系作者未回复者。

1.2 文献检索

通过计算机检索PUBMED(1950～2013年11月)、Cochrane图书馆、CNKI(1979～2013年11 月)、万方数据库(1950～2013年11月)等，收集国内外公开发表的关于榄香烯乳与丝裂霉素单独膀胱灌注预防膀胱肿瘤复发的有效性随机对照试验。检索词英文：superficial bladder Cancer，Elemene,Mitomycin；中文：浅表性膀胱癌，榄香烯乳，丝裂霉素。

1.3 文献筛选与资料提取

两位研究者交叉核对纳入研究的结果，对有分歧而是否纳入的研究进行讨论。提取主要内容包括：①一般资料：题目，作者姓名，发表日期，文献来源；②研究特征：研究对象的一般情况，各组患者的基线可比性及干预措施；③结果指标为随访期间膀胱癌复发率和不良反应发生率。如遇分歧通过讨论协商解决。如试验报告不详或资料缺乏通过电子邮件与作者进行联系获取。

1.4 数据分析

应用Cochrane系统评价软件Revman 5.1对所提取的相关资料进行meta分析。对计数资料采用比值比(OR)作为疗效分析的统计量；各效应量均采用95%的可信区间(95%CI)表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验,若P>0.1、I2≤50%,采用固定效应模型进行分析，若存在统计学异质性(P>0.1，I2>50%)，分析异质性来源，确定是否能采用随机效应模型。如果研究间存在明显的临床异质性，只对其进行描述性分析。必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性。

2 结果

2.1 检索结果

根据研究制定的检索策略共检索到相关文献9篇，通过阅读文章题目和摘要从中筛选出6篇拟纳入的膀胱癌术后使用榄香烯乳和丝裂霉素的研究。再通过详细阅读全文，根据本研究的纳入、排除标准，排除了其中的2个非随机对照研究，重复发表2篇，最后纳入3个研究[5-7]:在最后纳入本研究的3篇文献中，各自所纳入的膀胱癌术后患者例数为45～63例不等，共计337例，其中丝裂霉素组165例，榄香烯乳组172例。

2.2 纳入研究质量评价

纳入研究的最后3篇文献均为随机对照研究；所以纳入研究的3篇文献均未采用分配隐藏和盲法进行处理；各研究中患者的依从性好；实验组和对照组的基线相似性均较好，见表1。纳入研究的质量评价：所纳入研究文献的质量分级均为B级，见表2。

2.3 Meta分析结果

表1 纳入研究的基线特征

表2 纳入研究质量评价结果

2.3.1 随访期间肿瘤复发率 膀胱灌注榄香烯乳与灌注丝裂霉素膀胱癌复发率比较。3项研究均描述了随访期间膀胱癌复发率的情况。经异质性检验，P>0.10,表明研究间的效应量是同质的，采用固定效应模型。结果显示：膀胱癌术后膀胱灌注榄香烯乳与灌注丝裂霉素比较，其OR值为0.30,95%CI 0.16～0.56，见图1。

图1 膀胱灌注榄香烯乳与灌注丝裂霉素膀胱癌复发率的比较

2.3.2 随访期间不良反应发生率 膀胱灌注榄香烯乳与灌注丝裂霉素膀胱癌不良反应发生率比较，3项研究均描述了随访期间膀胱癌不良反应发生率的情况。经异质性检验，P>0.10,表明研究间的效应量是同质的，采用固定效应模型。结果显示：膀胱癌术后膀胱灌注榄香烯乳与灌注丝裂霉素比较，其OR值为0.18,95%CI 0.09～0.38，P<0.05，两组间有统计学意义，见图2。

图2 膀胱灌注榄香烯乳与灌注丝裂霉素膀胱癌不良反应发生率的比较

2.3.3 发表性偏倚分析 对纳入文献进行了漏斗图分析。结果显示漏斗图图形对称，提示无发表性偏倚或发表性偏倚很小，见图3、4。

3 讨论

膀胱癌是泌尿系中最常见的肿瘤，其好发于40岁以上男性，70%为浅表性肿瘤，易于复发，有文献报道浅表性膀胱癌术后1年复发率为50%～70%，其中约10%的恶性度会增加[8]。目前预防复发最常用的方法是术后膀胱灌注化疗药物，灌注不仅可以清除手术中遗留的肿瘤细胞，且可以控制肉眼难以发现的原位癌和癌前病变，以期提高患者的生存率及生存质量，但是，各种灌注药物均具有一定的不良反应，这在一定程度上限制了大量药物的使用。丝裂霉素为常规术后灌注药物，是细胞周期非特异性药物，属于烷化剂药物，通过与细胞DNA的双螺旋形成交联发挥作用。榄香烯乳是中药温莪术的提取物，其主要的药理作用包括：①直接抑制肿瘤细胞生长[9]。②选择性作用于细胞周期S期与G2及M期的调控点，阻滞S期细胞进入G2+M期，降低肿瘤细胞分裂能力，抑制其增殖[10]。

图3 膀胱癌复发率漏斗图

图4 不良反应发生率漏斗图

③通过干扰肿瘤细胞生长代谢，诱发肿瘤细胞快速发生细胞凋亡。④通过诱导改变肿瘤细胞膜HSP70蛋白合成及分布，提高了肿瘤细胞的免疫原性，抑制肿瘤复发和转移[11]。研究发现榄香烯乳可以增强Caspase-3、Caspase-8的表达，导致细胞凋亡率增加[12]，不良反应较小，只有轻微发热，少数患者会过敏或胃肠反应[5]。因此，临床上应采用疗效好，不良反应低的榄香烯乳灌注预防膀胱癌的复发。本次研究结果显示：在随访期间膀胱肿瘤复发率方面，榄香烯乳组比丝裂霉素组其OR值为0.30,95%CI 0.16～0.56，P<0.05,说明灌注榄香烯乳比丝裂霉素能有效的降低膀胱肿瘤的复发。在随访期间药物的不良反应方面，榄香烯乳组比丝裂霉素组OR值为0.18,95%CI 0.09～0.38，P<0.05，说明灌注榄香烯乳比丝裂霉素不良反应低。

本研究存在以下不足：①本次meta 分析中文数据库仅检索万方数据库和中国知网全文数据库,检索语种仅为汉语;英文数据库检索语言为英语,这些均可能影响资料的全面性。②Meta 分析不是一种实验研究,研究过程中可能会出现发表偏倚现象,这是meta 分析固有的局限性。综上所述，当前的证据显示，浅表性膀胱癌术后应用榄香烯乳与丝裂霉素相比，其效果较好不良反应小，能更好的预防膀胱肿瘤的复发。但是本文纳入的文献质量较低，纳入的文献数量较少且多为小样本的研究，并且存在一定的偏倚。所以仍然需要大样本、多中心、科学、规范的随机对照试验，以求进一步验证结论的可靠性，供临床浅表性膀胱癌术后灌注药物的选择提供参考价值。

[1] Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2] Nargund VH,Tanabalan CK,Kabir MN.Management of no-n-muscle-invasive (superficial) bladder cancer〔J〕.Semin Oncol,2012,39(5):559-572.

[3] Kaufman DS,Shipley WU,Feldman AS.Bladder cancer -〔J〕.Lancet,2009,374(9685):239-249.

[4] Di Stasi SM,Giannantoni A,Giurioli A,et al.Sequential B-CG and electromotive mitomycin versus BCG alone for high-risk superficial bladder cancer:a randomised controlled trial〔J〕.Lancet Oncol,2006,7(1):43-51.

[5] 吴相呈,黄金华,周伟生,等.榄香烯乳的抑瘤作用及其不良反应的防治〔J〕.中药新药与临床药理,2004,15(11):70-72.

[6] Fan Z-L,Li C-G,Shang Y-H,et al.Different effects of elemene emulsion and mitomycin C on preventing recurrence of post-operative intravesical instillation in superficial bladder cancer〔J〕.Journal of Dalian Medical University,2010,32 (4):418-421.

[7] 李传刚,刘用楫,范治璐,等.榄香烯乳预防浅表性膀胱癌术后复发的临床观察〔J〕.中华泌尿外科杂志,2005,26(4):237-239.

[8] 崔 军,宋永胜,张 辉,等.榄香烯乳预防浅表性尿路上皮癌术后复发的回顾性分析〔J〕.中国癌症杂志,2010,20(11):864-866.

[9] 郑翠苹,张卫平,徐 杰,等.榄香烯乳加联合化疗治疗难治性急性非淋巴细胞白血病疗效观察〔J〕.临床血液学杂志,2001,14(5):211-212.

[10] 李文秀,周 梁,金晓杰,等.榄香烯诱导喉癌细胞凋亡的实验观察〔J〕.上海第二医科大学学报,2002,22(4):306-308.

[11] 齐永长,吴厚生,胡新美,等.β-榄香烯、丝裂霉素C及热休克对小鼠H22肝癌细胞HSP 70表达的影响〔J〕.上海免疫学杂志,1998,18(5):280-282.

[12] 殷玉琨,宋爱莉,孙子渊,等.榄香烯乳对乳腺癌细胞株MDA-MB-231及MCF-7凋亡的影响〔J〕.山东医药,2013,53(16):7-9,13,后插1.