布地奈德联合孟鲁司特钠对慢性阻塞性肺疾病患者肺功能及血清中IL-6、IL-8和TNF-α的影响

虞玉英，胡克崇，徐慧芳

（1.瑞安市中医院呼吸内科，浙江温州325200；2.浙江省台州市中心医院心胸外科，浙江台州318000）

布地奈德联合孟鲁司特钠对慢性阻塞性肺疾病患者肺功能及血清中IL-6、IL-8和TNF-α的影响

虞玉英1，胡克崇1，徐慧芳2

（1.瑞安市中医院呼吸内科，浙江温州325200；2.浙江省台州市中心医院心胸外科，浙江台州318000）

目的探讨布地奈德联合孟鲁司特钠对慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者肺功能及血清中白细胞介素-6(IL-6）、白细胞介素-8(IL-8）和肿瘤坏死因子(TNF-α）水平的影响，分析其临床效果。方法选取2012年4月～2013年12月瑞安市中医院收治的120例COPD患者，随机均分为观察组和对照组(n=60），观察组采用在常规治疗基础上加用布地奈德联合孟鲁司特钠治疗，对照组在常规治疗基础上加用布地奈德治疗。治疗前、后测定2组患者的肺功能，并检测患者血清中IL-6、IL-8和TNF-α水平。结果观察组的疗效显著优于对照组(P＜0.05）；治疗后观察组的用力肺活量(forced vital capacity，FVC）、第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1）、最大呼气中期流速(maximum midexpiratory flow，MMEF）和呼气峰流速(peak expiratory flow，PEF）均显著大于对照组(P＜0.05）；观察组与对照组在治疗后血清中IL-6、IL-8和TNF-α的表达均较治疗前明显降低，但2组相比，经治疗后观察组的下降更明显，2组比较差异具有统计学意义(P＜0.05）。结论布地奈德联合孟鲁司特钠治疗COPD疗效明显，可通过减少细胞因子释放，控制气道炎症发生，改善肺功能。

布地奈德；孟鲁司特钠；慢性阻塞性肺疾病；IL-6；IL-8；TNF-α

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是我国一种常见、多发、高致残率和高致死率的慢性呼吸道疾病，我国最新的流行病学资料显示：慢性阻塞性肺疾病的发病率呈不断上升趋势［1-2］。由于疾病反复发作，迁延不愈，炎症细胞异常活化并参与气道慢性非特异性的炎症，导致患者气道反应性的增加，而出现反复发作性咳嗽、气短、喘息以及胸闷等临床症状，患者出现肺功能的进行性下降。COPD是一种轻度全身炎症反应综合征，其血清中各种炎性介质在急性期增多，包括IL-6、IL 8、IL-10、TNF-α、CRP等［3］。为此，本研究在常规治疗基础上应用布地奈德联合联合孟鲁司特钠对慢性阻塞性肺病患者进行治疗，并检测治疗前后患者血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平，取得了良好的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年4月～2013年12月在瑞安市中医院收治的120例慢性阻塞性肺疾病患者，所有患者均为急性发病并且符合2007年中华医学会呼吸病学分会制定的COPD诊治指南的诊断标准［3］，所有患者的主要临床表现为咳嗽，呼吸困难，喘息，双肺可闻哮鸣音和细湿啰音，夜间不能入睡，患者随机分为观察组和对照组。观察组60例，男35例，女25例，年龄56～82岁，平均（67.2±7.2）岁，病程3～40年，平均（13.4±3.9）年，病情分为：轻度患者6例，中度患者26例，重度患者21例，极重度7例，观察组在常规治疗基础上加小剂量布地奈德联合孟鲁司特钠治疗。对照组60例，男34例，女26例，年龄48～86岁，平均（67.5±8.1）岁，病程5～37年，病情分为：轻度患者7例，中度患者25例，重度患者20例，极重度8例，对照组在常规治疗基础上加用布地奈德治疗。2组患者的性别比例、年龄范围和病情严重程度等一般资料比较差异均无统计学意义。实验获得所有患者知情同意，签署知情同意书，并获得瑞安市中医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：2组患者都给予常规基础治疗包括抗感染、祛痰、吸氧及纠正酸碱平衡等对症治疗。观察组同时给予氧气驱动雾化吸入布地奈德（澳大利亚阿斯利康公司生产，注册证号H20090903），经口吸入，2 mg/次，2次/d，睡前口服孟鲁司特钠片（杭州默沙东制药有限公司生产，国药准字J20030002），每晚1次，每次口服10mg。对照组同时仅给予氧气驱动雾化吸入布地奈德，经口吸入，2mg/次，2次/d。2组患者均以7 d为1个疗程，服用2个疗程。

1.2.2 疗效判断标准：治疗后评价2组患者疗效按以下标准。临床控制：PEF或FEV1增加量≥35%，患者咳嗽、气喘、胸闷等临床症状完全缓解；显效：PEF或FEV1增加量为25%～35%，患者的临床症状显著减轻；有效：PEF或FEV1增加量为15%～24%，患者的临床症状有所改善；无效：未达到上述标准者。同时观察2组患者的咳嗽，喘息，呼吸困难，哮鸣音和胸闷等临床症状缓解时间。

1.2.3 肺功能检测：记录2组患者治疗前后用力肺活量（FVC），第一秒用力呼气容积（FEV1），最大呼气中期流速（MMEF）以及呼气峰流速（PEF）。肺功能测定采用德国耶格公司肺功能仪检验测定。

1.2.4 血清中IL-6、IL-8、TNF-α的检测：2组患者入院后（治疗前）次日清晨空腹状态下采取静脉血4mL，室温静置1～2 h后经3 000 r/min离心10min后，移液器留取上层血清放置EP管中，-80℃低温冰箱贮存备用。治疗2周后对2组患者以上述同样方法取血保存。采用双抗夹心酶联免疫吸附法（ELISA法）检测治疗前及治疗后2组患者血浆中IL-6、IL-8和TNF-α的浓度。IL-6试剂盒购自上海蓝基生物科技有限公司，批号E1000198；IL-8试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司，批号R30452XL；TNF-α试剂盒由上海百蕊生物科技有限公司提供，批号20110810。测定程序严格按照各试剂盒说明书进行操作。

1.3 统计学方法 使用SPSS 17.0软件进行统计学分析，正态计量资料用“±s”表示，计量数据比较采用t检验，样本率的比较采用χ2检验，检验统计学显著水平为P＜0.05。

2 结果

2.1 2组患者疗效情况比较 经治疗后2组患者临床疗效情况见表1；统计学χ2检验显示观察组的治疗总有效率显著大于对照组（χ2=3.95，P＜0.05，见表1）。

表1 2组患者治疗后疗效情况比较［n（%）］Tab.1 Comparison of the efficacy between two groups［n（%）］

2.2 2组患者治疗前后的FVC、FEV1、MMEF和PEF比较治疗前2组患者的FVC、FEV1、MMEF和PEF相比，差异均无统计学意义。但是治疗后观察组的FVC、FEV1、MMEF和PEF均显著地高于对照组，具有统计学差异（P＜0.05，见表2）。

表2 2组患者治疗前后的FVC、FEV1、MMEF和PEF比较Tab.2 Comparison of FVC，FEV1，MMEF and PEF between two groups of patients before and after treatment

2.3 2组患者治疗前后血清中IL-6、IL-8、TNF-α表达水平治疗前后2组患者血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平比较，差异无统计学意义；治疗后2组患者血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平和治疗前比较都明显降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组患者血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平与对照组患者比较，表达水平更低，差异具有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 2组患者治疗前后血清中IL-6、IL-8、TNF-α比较Tab.3 Comparison of the serum levels of IL-6、IL-8、TNF-αtetween two groups of patients before and after treatment

3 讨论

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是临床上一种常见的疾病，患者的饮食不当以及气候的突然变化等因素诱发其急性反复发作，发作时患者常出现咳痰、气短气急、痰量增多，呈脓性或粘液脓性，可伴有发热等炎症明显加重的症状，并且致死率、住院率高，严重影响患者的生活质量。相关研究表明慢性黏膜水肿、支气管平滑肌收缩、气道重塑以及多种炎症细胞和炎症介质产生是COPD发作的病理生理学基础［4］，COPD常由于感染而激活炎性细胞释放多种介质，如IL-6、IL-8、TNF-α等，这些炎性介质促进中性粒细胞炎性反应，破坏肺组织结构［3］。IL-6能通过促进B细胞的成熟而分泌IgG、IgA、IgE等细胞因子，诱导炎症反应［5］。IL-8是一种炎性细胞内源性趋化因子，其主要作用是可趋化中性粒细胞，使其变形使细胞内Ca2+浓度升高脱颗粒，使外周血中组胺释放增多而引发炎症反应［6-7］；TNF-α被激活后，激活中性粒细胞及巨噬细胞，增加其细胞毒性，释放更多细胞因子IL-6、IL-8和其它细胞炎性因子，加快炎症进程［8-9］。

研究指出，糖皮质激素能抑制嗜酸性细胞的分化和增殖，抑制炎性介质的释放，能显著地降低血液中炎性介质的水平，从而有效地控制气道非特异性炎症，使COPD得到有效地控制［9］。吸入糖皮质激素用于治疗COPD，可显著改善患者的肺功能、临床症状和生命质量等，明显减少COPD急性发作的发生，在急性期短期应用激素的疗效已得到肯定，可以显著提高COPD治疗成功率［10-11］。布地奈德是较为理想的吸入型糖皮质激素，可雾化吸入，与糖皮质激素受体结合力强，可减少嗜酸性粒细胞的生成，进而减少循环中IL-6、IL-8、TNF-α以及细胞粘附因子等炎症介质发挥抗炎作用［12］。本文研究结果显示，对照组患者治疗后，血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平较治疗前水平下降，差异比较具有统计学意义（P＜0.05）。

随着对COPD研究的不断深入，发现白三烯是COPD发生发展的另外一种重要的炎症介质，白三烯主要包括二羟酸类和半胱氨酰基类。半胱氨酰白三烯作为一种重要的炎性介质，广泛地分布在患者的呼吸道。相关研究证实，单独应用糖皮质激素并不能抑制COPD患者的白三烯的活性，而孟鲁司特钠是白三烯高选择性受体拮抗剂，通过减弱气道平滑肌中的白三烯活性，阻滞炎症细胞活化、游走、聚集，并明显抑制白三烯引起的支气管痉挛收缩及黏膜水肿，减轻气道炎症，改善肺功能［13］。同时，孟鲁司特钠与布地奈德合用有协同作用，可以弥补布地奈德的抗炎缺陷，提高糖皮质激素的疗效［14］。本文数据显示，在常规治疗基础上加用布地奈德联合孟鲁司特钠治疗COPD患者，观察组治疗有效率为96.7%，明显高于对照组的85.0%，2组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。经治疗后FVC、FEV1、MMEF、PEF改善较对照组明显（P＜0.05）。比较2组患者治疗后血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平，发现治疗组2种药物联用，3种细胞因子水平显著降低，与对照组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。

上述研究数据表明在常规治疗基础上加用布地奈德雾化吸入联合孟鲁司特钠治疗COPD能提高疗效，通过降低血清中相关细胞因子而改善炎症反应，改善肺功能。

［1］ 孙永昌，姚婉贞.慢性阻塞性肺疾病诊断治疗及预防全球策略三年更新评述［J］.中华结核和呼吸杂志，2010，33(9）：633-635.

［2］Straud DA，Minocchieri S，Moeller A，et al.The effect ofmontelukast on exhaled ntric oxide and lung function in asthmatic children 2 to 5 years old［J］.Chest，2012，134(2）：509-514.

［3］中华医学会呼吸病学会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊断指南(2007年修订版）［J］.中华结核和呼吸杂志，2007，30 (1）：8-17.

［4］蔡柏蔷.2010年慢性阻塞性肺疾病的研究进展［J］.中华结核和呼吸杂志，2010，34(16）：294-298.

［5］徐安然.孟鲁司特联合舒利迭对支气管哮喘患儿血清Leptin、Eotaxin、ECP、LPO、细胞免疫及微量元素的影响［J］.海南医学院学报，2013，19(3）：304-306.

［6］戴蔷蕾，蔡勇，李晶，等.草分枝杆菌R.U.36注射液预防儿童咳嗽变异性哮喘复发效果［J］.中华妇幼临床医学杂志：电子版，2011，7(2）：129-132.

［7］刘景艳，修清正.细胞因子在慢性阻塞性肺疾病发病中的作用［J］.国外医学呼吸系统分册，2005，25(6）：420-422.

［8］Oppenheimer J，Nicklas RA，Lieberman P，et al.The diagnosis and management of anaphylaxis practices parameter：2010 Update［J］.J Allergy Clin Immunol，2010，126(12）：477-480.

［9］Samarzija M，Jakopovic M，Pavicic F，et al.Montelukast in asthma treatment in Croatia［J］.Coll Antropol，2011，36(2）：683-688.

［10］王长征.稳定期COPD的联合治疗：大剂量吸入激素用还是不用？［J］.中国呼吸与危重监护杂志，2010，9(5）：228-229.

［11］ 袁民宇，钱秀芬.布地奈德/福莫特罗吸入剂治疗中重度慢性阻塞性肺疾病60例［J］.医药导报2012，31(11）：1443-1444.

［12］ 骆健峰，朱丹，陈慧，等.布地奈德与舒利迭序贯治疗慢性阻塞性肺疾病合并感染的疗效观察［J］.中华医院感染学杂志，2013，23 (19）：4650-4651，4654.

［13］ 严郁，苏娜，刘可欣.国内人群应用孟鲁司特钠治疗慢性阻塞性肺疾病的系统评价［J］.中国药师，2013，16(10）：1562-1565.

［14］ 陈怡文，龚享文，刘春云，等.糖皮质激素加用孟鲁司特治疗小儿支气管哮喘的Meta分析［J］.实用心脑肺血管病杂志，2011，19 (12）：2019.

（编校：吴茜）

Effect of budesonide combined w ith montelukast on lung function and serum levels of IL-6，IL-8 and TNF-αin patients w ith chronic obstructive pulmonary disease

YU Yu-ying1，HU Ke-chong1，XU Hui-fang2

（1.Respiratory Medicine，Ruian City Hospital，Wenzhou 325200，China；2.Cardiothoracic Surgery，Central Hospital of Zhejiang Province，Taizhou 318000，China）

ObjectiveTo explore the effect and lung function of the budesonide combined with montelukast for treatment of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）and the effect on serum IL-6，IL-8 and TNF-α.Methods120 patients with COPD in our hospital from April 2012 to December 2013 were randomly divided into observation group and control group（n=60）.Observation group was given budesonide combined with montelukast on the basis of general routine treatment and control group was given budesonide on the basis of general routine treatment.The lung function and the level of IL-6、IL-8 and TNF-αin serum were detected berore and after treatment.ResultsThe efficacy in observation group was significantly better than that in control group（P＜0.05）.The forced vital capacity（FVC），forced expiratory volume in one second（FEV1），maximalmid expiratory flow（MMEF），and peak expiratory flow（PEF）in the observation group were significantly higher than those in the control group（P＜0.05）.In addition，after treatment the levels of IL-6，IL-8 and TNF-αexpression in serum of the observation group and control group were significantly lower than before treatment，but the levels of the observation group after treatmentwas significantly lower than the control group，the differencewere statistically significant（P＜0.05）.ConclusionThe efficacy of the budesonide combined with montelukast for treatment of COPD is exact by reducing cytokine release，controling airway inflammation to improve the lung function.It isworthy to be popularized.

budesonide；montelukast；COPD；IL-6；IL-8；TNF-α

R562；R453

A

1005-1678(2014）07-0153-03

瑞安市科技局基金资助项目（201302014）

虞玉英，女，大专，主管护师研究方向：慢性阻塞性肺疾病的基础和临床，E-mail：qch18214600130@163.com。