Ghrelin基因Leu72Met多态性与2型糖尿病相关性的Meta分析

陈 培 张玉领

(淮阴卫生高等职业技术学校基础部，江苏 淮安 223300)

Ghrelin又称生长素、胃促生长素，是一种生长激素释放肽，是由Kojima等〔1〕在大鼠胃组织中发现的由28个氨基酸组成的内源性脑肠肽。研究发现Ghrelin可升高血糖，抑制胰岛素释放，因此在肥胖和2型糖尿病(T2DM)的研究中成为热点。同时研究认为Ghrelin基因Leu72Met多态性与T2DM密切相关，但对于突变的Leu72Met基因在T2DM中的作用存在较大争议〔2～5〕。本文就Ghrelin基因Leu72Met多态性与T2DM的关系进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1文献检索 在中文检索数据库中国知网，万方数据库，英文检索数据库Pubmed、Highwire中分别以Leu72Met多态性；T2DM；Ghrelin；Type 2 diabetes； Preproghrelin；Leu72Met Polymorphism等为关键词检索2002年1月到2012年1月的中文及英文相关文献及其引文，剔除无对照及得不到全文数据的文献，最终共获得12篇符合要求的文献资料。

1.2文献纳入与排除标准 ①公开发表的病例对照研究的文献。②必须有T2DM病例组和对照组。③所选取样本例数合适且数量明确，从文章中可以获得病例组和对照组Leu72Met基因多态性等位基因分布数据。④文章数据不完整或通过计算不能得到完整数据以及研究结果前后矛盾的文献剔除。

1.3质量控制 采用统一的资料提取表，由两名研究员分别独立完成数据的提取和整理，不一致部分进行讨论协商，最终达到一致。每篇文献摘录的主要信息包括：第一作者姓名；发表时间；研究对象种族、来源；病例组和对照组人群的基因型分布及其频率。

1.4统计分析 统计分析采用RevMan5.0软件进行统计分析。Leu72Met突变基因与T2DM之间的关系采用比值比(OR值)及其95%可信区间(95%CI)来表示。应用χ2检验判断各研究结果之间的异质性，若异质性检验无统计学差异选择固定效应模型进行数据合并；如果异质性检验有统计学差异则采用随机效应模型进行数据合并。

2 结 果

2.1文献发表偏倚评估 从图1可以看到：漏斗图左右大致对称，可以认为Meta分析所入选文献资料发表无显著偏倚。

2.2文献检索结果 以上述关键词检索T2DM患者Ghrelin基因Leu72Met多态性相关文献，通过筛选2002年1月到2012年1月公开发表论文，符合病例对照研究且能从文章中可以获得Leu72Met基因多态性等位基因频率分布的数据英文文献共5篇，中文文献共纳入7篇。最终纳入研究的12篇文献共包括2型糖尿病病人4 048人，包括等位基因8 096个，其中A等位基因1 399个，基因频率为17.3%；正常对照人群3 620人，包括等位基因7 240个，其中A等位基因1 297个，基因频率为17.9%。见表1。

2.3Ghrelin基因 Leu72Met多态性与T2DM相关性的Meta分析 A等位基因与T2DM发病危险性的合并OR值为1.05(95%CI0.98～1.13)，说明突变的Met基因与T2DM发病无显著相关性(P>0.05)，见图2。

图1 Ghrelin 基因Leu72Met多态性与T2DM相关性的Meta分析漏斗图

表1 Ghrelin 基因Leu72Met多态性与2型糖尿病关系相关文献资料基本情况

图2 Ghrelin Leu72Met基因多态性与T2DM相关性的Meta分析森林图

3 讨 论

Ghrelin是生长激素促分泌受体(GHS-R)的内源性配体，研究发现Ghrelin不仅能够调节生长激素分泌，促进物质能量代谢，调节糖代谢，与胰岛素的分泌密切相关〔14〕。研究发现Ghrelin基因有多种基因型，主要包括：Ar951Gln(未确定rs编码)、Leu72Met (rs696217)和Gln90Leu(rs4684677)〔15〕，而且突变的基因型可能与2型糖尿病存在显著相关性〔16〕。Leu72Met位于Ghrelin基因序列中第2个外显子，等位基因C突变为A，导致第72位亮氨酸(Leu)突变为甲硫氨酸(Met)，其对Ghrelin功能的影响至今尚未完全阐明。有研究认为，此突变改变了Ghrelin原mRNA的结构，影响蛋白质加工和修饰，从而可能改变Ghrelin的分泌和活性，具有重要的临床意义〔17〕。在对芬兰522名葡萄糖耐量降低的受试者研究中发现：含有突变的Leu72Met基因型的患者比含有Leu72Leu基因型的患者更容易发生T2DM，表明含有突变的Leu72Met基因型的人群发生T2DM的风险增加〔18〕。然而，相关的研究也表明，未发现突变的Leu72Met基因型与T2DM的发病存在明显的相关性。

英文文献提取的数据结果普遍偏向左侧，提示突变的A等位基因的存在可能是T2DM的保护因素；而在中文文献提取的数据结果普遍偏向右侧，提示突变的A等位基因的存在可能是T2DM的危险因素；可能是上述两种相反的研究结果最终导致总的合并OR值接近1，A等位基因在T2DM中的作用被弱化。原因分析可能是由于种族差异、研究对象的年龄、性别、体重、血糖浓度等因素可能对研究结果产生了影响，本次研究结果表明：未发现Ghrelin基因Leu72Met多态性与T2DM的发生存在明显相关性，但总体来看，携带突变的A等位基因有更容易发生T2DM的趋势，是否由于各独立研究存在的不同偏倚弱化了A等位基因在T2DM发病中的作用尚需进一步的分析。

4 参考文献

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