培美曲塞维持治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析

张 妮 曾维威 张献全

(重庆医科大学第二附属医院肿瘤科，重庆 400010)

肺癌已经成为我国恶性肿瘤死亡的首位原因，目前我国肺癌发病率每年增长26.9%〔1〕。大量的随机试验和META分析证实以铂类为基础联合化疗可显著延长晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存期和改善其生活质量〔2〕。培美曲塞是一种通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制的新一代抗肿瘤药物〔3～7〕。国内对其临床疗效和安全性研究较少。因此，本文对培美曲塞维持治疗晚期NSCLC的疗效和安全性进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1研究设计 采用随机对照研究(RCT)，无论是否采用盲法。

1.2研究对象 纳入标准：①纳入年龄≥60岁，无性别限制，经病理/细胞学检查证实的晚期NSCLC患者；②一线接受化疗(化疗方案不限)4～6个周期后疾病得到控制完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)；③Kamofsky评分≥60分或ECOG评分为0～2分；排除标准：①无法获得全文的会议摘要；②Jadad分在3分以下的文章；③干预措施为非随机对照试验；④观察治疗不符合纳入标准的随机对照试验。⑤治疗前无化疗禁忌证，肝肾功、血液学、心电图无明显异常。排除合并有小细胞肺癌或其他恶性肿瘤。

1.3干预措施 培美曲塞单药维持治疗 vs 对照组〔最佳支持治疗(BSC)〕，不限制培美曲塞剂量和疗程。

1.4结局指标 主要观察指标：疾病控制率(DC)；次要观察指标：无进展生存期(PFS)，总生存期(OS)，不良反应包括粒细胞减少、贫血、恶心呕吐及乏力。

1.5检索策略 ①通过计算机在PubMed、Medline、Embase等国外数据库中以"NSCLS"、"pemetrexed"、"maintenance therapy"、"randomized controlled trials"为关键词进行检索；②通过计算机在维普、中国期刊全文数据库等国内数据库中以"非小细胞肺癌"、"培美曲塞"、"维持治疗"、"随机对照试验"为关键词进行检索；检索时间截止于2012年3月，人工翻阅相关杂志，从论文的参考文献中检索相关文献，查阅学术会议论文集或向有关专家、机构索要相关的临床试验资料。

1.6资料提取 由2位研究者独立阅读所获文章，以获得独立数据，并采取交叉核对纳入试验的结果，通过讨论或由第3位研究者对出现分歧或者难以确定的资料决定纳入与否，提取内容主要包括：①一般资料：文题、作者、发表日期、文献出处以及病例数；②研究特征：研究对象的一般情况、各组病人的基线可比性和干预措施。③结局指标：CR、PR、SD、DC、PFS、OS、粒细胞减少、贫血、恶心呕吐及乏力。

1.7质量评价 由两位研究人员根据Jadad评分手册对RTC的质量标准，方法包括：随机分配法、分配方案隐藏、研究对象盲法设置以及统计分析，即：1～2分视为低质量，3～5分视为高质量。

1.8统计学方法 采用Cochrane协作网提供的Revman5.0统计软件进行Meta分析。

2 结 果

2.1入选资料的基本特征 初步检索文献均符合纳入和排除标准，并提取3项合格的随机对照试验〔8～10〕，见表1，总共包括1 257例病例。其中2项〔8，9〕提及双盲法，1项〔10〕非双盲法。3项研究的文献均在3～5分，故最终纳入Meta分析。

表1 纳入研究的基本特点

2.2Mata分析有效性

2.2.1疾病控制率 3项研究〔8～10〕都报道了DC，各研究间无统计学异质性(P=0.70,I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示两组在DC方面的差异有统计学意义(OR=1.95,95%CI:1.52～2.50,P<0.000 01)。

2.2.2中位PFS(sPFS) 3项研究〔8～10〕都报道了mPFS，培美曲塞组对比对照组可显著延长患者(4.3个月，95%CI:4.1～4.7 vs 2.6个月，95%CI:1.7～2.8〔8〕；4.1个月，95%CI:3.2～4.6 vs 2.8个月，95%CI:2.6～3.1〔9〕；3.2个月，95%CI:2.9～6.1 vs 3.2个月，95%CI:2.2～4.3〔10〕)。

2.2.3中位OS(mOS) 其中2项研究〔8，10〕报道了mOS，培美曲塞组对比对照组，mOS无明显统计学差异(13.4个月，95%CI:11.9～15.9 vs 10.6个月，95%CI:8.7～12.0〔8〕； 12.2个月，95%CI:5.6～20.6 vs 11.8个月，95%CI:6.3～15.6〔10〕)。

2.3Meta分析安全性 本研究纳入的资料中粒细胞减少、贫血、恶心呕吐等症状在各研究间均存在统计学异质性(分别为P=0.02,I2=81.7%；P=0.21,I2=36%；P=0.11,I2=55.2%)，所以均采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示贫血、恶心呕吐等方面的差异有统计学意义(P<0.05)；粒细胞减少方面的差异无统计学意义(P>0.05)；而乏力于各研究间无统计学异质性(P=0.71,I2=0%)，所以采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示两组在乏力方面的差异有统计学意义(P<0.05)。

图1 检验发表偏倚的漏斗图

2.4发表偏倚 采用漏斗图对文献潜在的发表偏倚进行检验，结果显示基本对称，提示发表偏倚的可能性较小，见图1。

3 讨 论

本研究结果显示，相对于BSC而言，培美曲塞单药维持治疗可明显提高DC和相对延长PFS及OS；培美曲塞不良反应未见明显优势，主要表现为乏力相对较高，而恶心呕吐、贫血相对较低，其他如粒细胞减少无明显差异。本研究纳入的3项研究中，对于培美曲塞维持治疗晚期NSCLC的mPFS及mOS，各研究间尚存在一定的异质性。产生异质性的另一原因是对入组患者病理分型，1项研究〔8〕纳入研究的是所有NSCLC，其余2项〔9，10〕纳入研究的是非鳞NSCLC。

晚期NSCLC患者中接受一线化疗的有70%～80%获益。本项Meta研究结果，对于DC而言，培美曲塞维持治疗在所有组中均显示优势。Ciuleanu〔8〕研究分层结果发现，培美曲塞维持治疗，在非鳞癌的患者中更加显著，而在鳞癌患者中两者无差异。Stinchcombe等〔11〕研究进一步证实该结果。在另一项研究发现〔12〕，在东亚患者组中，其特点是更多女性、非吸烟及腺癌的患者，培美曲塞维持治疗对延长OS较非东亚患者更有优势。培美曲塞作为有效、低毒的细胞毒药物，已经确立其非鳞NSCLC维持治疗中的地位。

综上所述，培美曲塞维持治疗晚期非鳞NSCLC疗效肯定，并且副反应可以耐受。对于化疗耐受性差的老年患者，从提高患者的生活质量角度可酌情考虑是否给予培美曲塞维持治疗。希望在以后的临床随机对照试验中详细报道整体生存期和生活质量，以进一步验证其长期的有效性和安全性。

4 参考文献

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11Stinchcombe TE，Socinki MA. Treatment paradigms for advanced stage non-small cell lung cancer in the era of multiple lines of therapy〔J〕.J Thoracic Oncol，2009；4:243-50.

12Chandra Prakash Belani, Yi-Long Wu, Yuh-Min Chen,etal.Efficacy and safety of pemetrexed maintenance therapy versus best supportive care in patients from east asia with advanced, nonsquamous non-small cell lung cancer〔J〕.J Thoracic Oncol，2012；7：567-73.