定量结构-活性关系的研究方法及其应用

王婷

【摘要】本文阐述了定量结构-活性关系的研究程序及其相关的研究方法，并关注了定量结构-活性关系在药物化学和环境化学方面的相关应用。

【关键词】定量结构-活性关系；方法；应用

The Research Methods and the Applications of Quantitative Structure-activity Relationship

WANG Ting

（School of Petroleum and Chemical Engineering Yinchuan Institute of Energy, Yingchuan Ningxia 750105, China)

【Abstract】This paper expounds the quantitative structure - activity relationship studies program and related research methods, and focus on the recent years of quantitative structure - activity relationship related applications in medicinal chemistry and environmental chemistry.

【Key words】QSAR; Methods; application

0概述

定量结构-活性关系(quantitative structure-activity relationship，QSAR)是预测化合物的理化性质或生物活性的理论方法之一，在现代计算化学理论中，定量结构-活性关系(QSAR)是研究一类化合物的二维结构或三维结构，采用了理论计算，然后再进行统计分析，找出结构与其生物效应(如药物的生物利用度、活性或毒性等)的定量关系的方法，它是众多研究者进行药物研究时所使用的重要理论计算方法和常用手段。QSAR的发展顺应了合理设计生物活性分子的需要，成为指导药物设计合成的方法之一，逐渐发展成为药物设计研究领域的一个分支。因此，QSAR的研究应用范围越来越广泛。

作为理论化学的重要组成部分，定量结构－活性/性质(QSAR/QSPR)关系的核心内容包括：化合物分子的组成、结构、生物活性，以及它们之间的相互联系，或相互之间的变化规律，分别定义为定量结构－性质相关(QSPR)、定量结构－活性相关(QSAR)以及定量结构－保留指数相关(QSRR)等。所以，QSAR/QSPR/QSRR的应用范围非常广泛，囊括了生物化学、环境化学、药物化学、元素化学等诸多领域。利用定量构效关系的研究方法，研究者建立了许多化合物的相关数学模型，通过这些模型，对于已知化合物的相关性质与结构关系有更深的理解，同时，对于未知的化合物，可以进行物质的理化性质、活性或是相关的环境行为的预测及评价，这样就可以避免盲目的进行黑箱模式的实验，避免造成无谓的资源浪费。因此，定量构效关系的研究对建立化合物结构与各类相关性质之间的关系可以提供有益的帮助，并且成为了设计新的化合物分子、评价该化合物分子相关性能的重要理论依据[1]。

1定量结构-活性关系的研究方法

１．１QSAR的研究程序

QSAR的研究程序主要包括以下五步：

（1）通过资料的查阅，收集合适的数据资料，组成待研究数据集。数据集中的数据要求可信、准确；

（2）对所选数据资料对应的化合物结构进行表征，优化，并计算和选择出合适的结构参数；

（3）选择适合的建模方法建立化合物分子结构参数和活性参数间的定量关系模型；

（4）对所建模型进行评价，主要考虑模型的可靠性和预测能力；

（5）模型的实际应用。

1.2QSAR的建模方法

定量结构-活性关系最终是要建立结构参数和活性之间的定量关系模型。所以说建模方法的选择也决定了模型的质量。在QSAR研究中，建立的模型有两种，一是线性关系模型，二是非线性关系模型。化合物分子的结构与活性之间对应的关系就是这两种情况，对于建立线性模型，常用的方法有：最佳多元线性回归(BMLR)，主成分回归(PCR)，偏最小二乘法(PLS)，启发式方法(HM)等；对于建立非线性模型，常用的方法有：聚类分析(CA)，支持向量机算法(SVM)，人工神经网络算法(ANN)等。

２定量结构-活性关系的应用进展

目前，随着计算化学的迅速发展，QSAR的研究领域也非常广泛，各类QSAR应用方面的文章著作、评论等也有很多。本文重点关注了以下两方面的报道：

一是，在药物化学领域的应用。定量结构-活性关系研究是应用在药物化学研究领域非常广泛的药物设计方法。近年计算机辅助药物分子设计在新药开发中得到了越来越多的应用，这主要有两种情况，一种是根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测具有生物活性的化合物指明方向，即QSAR；一种是根据已知受体的结构，生成与之互补的配体来合成新的药物。由于目前已知的受体结构并不多，因此QSAR得到了非常广泛的应用。Shovanlal[1]采用多元线性回归方法对1-(2-羟乙氧基)甲基-6-(苯硫)胸腺嘧啶(HEPT)类化合物的HIV逆转录酶抑制活性进行研究建立了QSAR模型。李峰等[2]建立了酚类化合物抗癌活性的QSAR模型。韩莹等[3]利用量子化学参数建立了香豆素磺酰脲类化合物与其降血糖活性之间的定量构效关系。定量构效关系在其他药物，如抗炎抗菌药[4]、减肥药[5]、强效镇痛药[6]等研究中也有非常广泛的应用。

二是，在环境化学领域的应用。定量构效关系在环境化学中的应用主要体现在对有机化学品的评价。目前，国际社会高度关注环境内分泌干扰物(EDCs)和持久性有机污染物(POPs)，我们需要大量可靠的性质数据和毒性数据来对它们进行环境分析和风险评价，QSAR为预测这些化合物的毒性，揭示它们污染环境的作用机理提供了可能性。王晓栋等[8]研究了219种硝基芳烃分子结构与其致变突性之间的关系。Xu等[9]建立了35个硝基苯类化合物的毒性的QSAR模型。Fabiana等[9]采用半经验量子化学方法建立了67种多环芳烃的光诱发毒性的线性模型。因此，QSAR被看作是毒理学可靠的预测工具[10]。

3展望

定量结构-活性关系的应用日益广泛，但在研究过程中也遭遇到了不少问题，QSAR方法不能明确给出回归方程的物理意义以及药物-受体间的作用模式，物理意义模糊是对QSAR方法最主要的置疑之一。另外，定量构效关系研究过程中，需要收集大量的实验数据，同时利用统计方法进行分析，因此，QSAR模型的预测能力在很大程度上受到实验数据精度的限制。这些问题都是QSAR研究中所面临的新的挑战，所以说，寻找更好的描述符来预测化合物结构与活性之间的关系是理论与计算化学中十分重要而又远未解决的重大问题之一。

【参考文献】

［１］Shovanlal,Gayen.QSAR study on some anti-HIV HEPT analogues using physicochemical and topological parameters[J].Bioorganic&MedicinalChemistry.2004,12(6):1493-1503.

［２］李峰,周源.苯酚类抗癌药的药效机制及其QSAR研究[J].癌（下转第31页）（上接第34页）变畸变突变.2004,16(4):229-231.

［３］韩莹,屠树滋,吉念宁.香豆素磺酰脲类化合物降血糖活性的定量构效关系研究[J].计算机与应用化学，2004,21(5):786-788.

［４］盛春泉,张万年,等.新型三唑类抗真菌化合物的三维定量构效关系研究[J].化学学报，2005,63(7):617-624.

［５］李华,许禄,苏锵.类吗啡类拮抗物的结构与抑食活性的3D-QSAR研究[J].高等学校化学学报，2000,21(10):1479-1483.

［６］戎锁宝,蒋华良.3-甲基芬太尼衍生物立体异构体的QSAR研究[J].药学学报，1997,32(6):420-425.

［７］赵文娜,黄美兰,等.乙酰胆碱酯酶抑制剂定量构效关系的比较分子场分析[J].浙江大学学报：理学版，2003,30(2):196-200.

［８］Zhang, X.M, AQ, et. al. Studies of 3D-quantitative structure-activity relationships on a set of nitroaromatic compounds: CoMFA, advanced CoMFA and CoMSIA [J].Chemosphere,2002,48(7):707-715.

［９］Fabiana, A., Lima, R., Marcia, M., Castro, F.,QSAR model of the phototoxicity of polycyclic aromatic hydrocarbons[J].Journal of Molecular Structure: THEOCHEM. 2005, 719(1-3):191-200.

［１０］Wayne, T. Schultz, M., Cronin, T.D., et. al. The present status of QSAR intoxicology[J].Journal of Molecular Structure:THEOCHEM. 2003, 622(1-2):23-38.

［责任编辑：刘帅]